Eltrombopag con immunosoppressione standard per grave anemia aplastica

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Il trapianto allogenico di midollo osseo offre l'opportunità di cura nei pazienti più giovani, ma la maggior parte non sono candidati idonei per il trapianto a causa dell'età avanzata o della mancanza di un donatore istocompatibile. Una sopravvivenza a lungo termine comparabile nella SAA è ottenibile con il trattamento immunosoppressivo con globulina antitimocitica di cavallo (h-ATG) e ciclosporina (CsA). Tuttavia, di quei pazienti trattati con h-ATG/CsA, da un quarto a un terzo non risponderà e il 30-40% dei responder ricadrà. La maggior parte delle risposte ematologiche osservate dopo l'iniziale h-ATG/CsA sono parziali, con solo pochi pazienti che raggiungono una normale conta ematica. Inoltre, l'analisi dei nostri ampi dati clinici suggerisce che le scarse risposte ematiche a un singolo ciclo di ATG (responder non robusti), anche quando si ottiene l'indipendenza dalle trasfusioni, predice una prognosi peggiore rispetto a quando si ottiene un robusto miglioramento ematologico (protocollo 90 -H-0146). La spiegazione del recupero parziale e della ricaduta non è del tutto chiara, ma sono entrambe possibili l'eliminazione incompleta delle cellule T autoreattive e l'insufficiente riserva di cellule staminali. Inoltre, il 10-15% dei pazienti con SAA trattati con immunosoppressione standard svilupperà un cariotipo anormale nel follow-up, con la monosomia 7 più comune, che fa presagire la progressione verso la mielodisplasia e la leucemia. Al contrario, l'evoluzione clonale maligna è rara nei responder completi all'immunosoppressione. Sebbene l'ATG/CsA del cavallo abbia rappresentato un importante progresso nel trattamento dell'ASA, la refrattarietà, le risposte incomplete, la ricaduta e l'evoluzione clonale limitano il successo di questa modalità. Pertanto, sono necessari nuovi regimi per affrontare queste limitazioni e fornire una migliore alternativa al trapianto di cellule staminali.

Un approccio per aumentare la qualità delle risposte ematologiche consiste nel migliorare la funzione sottostante delle cellule staminali. I precedenti tentativi di migliorare le risposte in SAA con citochine ematopoietiche tra cui eritropoietina, G-CSF e fattore di cellule staminali, sono falliti. La trombopoietina (TPO) è il principale regolatore endogeno della produzione piastrinica. Inoltre, il TPO ha anche effetti stimolatori su progenitori multilineari più primitivi e cellule staminali in vitro e in modelli animali. Eltrombopag (Promacta), un agonista TPO a piccola molecola orale di seconda generazione, è attualmente approvato per il trattamento della porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP), della trombocitopenia associata all'epatite C cronica e dell'anemia aplastica grave che hanno avuto una risposta insufficiente alla terapia immunosoppressiva. Eltrombopag aumenta le piastrine nei soggetti sani e nei pazienti trombocitopenici con ITP cronica e infezione da virus dell'epatite C (HCV). La nostra filiale ha recentemente completato uno studio pilota di eltrombopag in SAA refrattario. Abbiamo visto risultati clinici incoraggianti in una coorte di pazienti che hanno fallito in media due precedenti regimi immunosoppressivi (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, presentazione orale e N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Dei venticinque pazienti con SAA trattati con eltrombopag per via orale per tre mesi, undici (44%) pazienti hanno soddisfatto i criteri del protocollo di risposte ematologiche clinicamente significative, senza tossicità significativa. Nove pazienti hanno dimostrato un miglioramento della trombocitopenia (aumento >20k/L o indipendenza dalle trasfusioni), l'emoglobina è migliorata in due pazienti (>1,5g/dL o hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni) e quattro pazienti hanno avuto una risposta significativa nella conta dei neutrofili. Quando i responder hanno continuato il farmaco oltre i tre mesi, la risposta ematologica a eltrombopag è aumentata; una risposta trilineare è stata osservata in quattro pazienti e una risposta bilineare si è verificata in altri quattro, con un follow-up mediano di 13 mesi. Questi risultati suggeriscono che la deplezione delle cellule staminali, una componente importante della fisiopatologia dell'ASA, potrebbe essere affrontata direttamente dalla somministrazione di eltrombopag. Lo scopo del presente studio sarebbe migliorare il tasso di risposta ematologica e la sua qualità, nonché prevenire complicanze tardive come recidiva e progressione clonale, mediante l'aggiunta di eltrombopag alla terapia immunosoppressiva standard.

Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia della combinazione di eltrombopag con hATG/CSA standard come terapia di prima linea nei pazienti con SAA. L'endpoint primario sarà il tasso di risposta ematologica completa a sei mesi. Gli endpoint secondari sono la recidiva, il robusto recupero della conta ematica ematologica a 3, 6 e 12 mesi, la sopravvivenza, l'evoluzione clonale verso mielodisplasia e leucemia, il contenuto di cellule staminali del midollo e la risposta ematologica dei pazienti con recidiva che ricominciano il trattamento.