Eltrombopag med standard immunsuppression för svår aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande benmärgssviktsjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. Allogen benmärgstransplantation ger möjlighet till bot hos yngre patienter, men de flesta är inte lämpliga kandidater för transplantation på grund av hög ålder eller brist på en histokompatibel donator. Jämförbar långtidsöverlevnad i SAA kan uppnås med immunsuppressiv behandling med hästantitymocytglobulin (h-ATG) och ciklosporin (CsA). Av de patienter som behandlas med h-ATG/CsA kommer dock en fjärdedel till en tredjedel inte att svara och 30-40 % av de som svarar får återfall. Majoriteten av de hematologiska svar som observerats efter initial h-ATG/CsA är partiella, med endast ett fåtal patienter som uppnår normala blodvärden. Dessutom tyder analys av våra egna omfattande kliniska data på att dåliga blodvärdessvar på en enstaka kur av ATG (icke-robusta svarare), även när transfusionsoberoende uppnås, förutsäger en sämre prognos än när robust hematologisk förbättring uppnås (protokoll 90 -H-0146). Förklaringen till partiell återhämtning och återfall är inte helt klarlagda, men ofullständig eliminering av autoreaktiva T-celler och otillräcklig stamcellsreserv är båda möjliga. Vidare kommer 10-15% av SAA-patienter som behandlas med standardimmunsuppression att utveckla en onormal karyotyp vid uppföljning, där monosomi 7 är vanligast, vilket tyder på progression till myelodysplasi och leukemi. Däremot är elakartad klonal evolution sällsynt hos fullständigt svarande på immunsuppression. Även om häst-ATG/CsA representerade ett stort framsteg i behandlingen av SAA, begränsar refraktäritet, ofullständiga svar, återfall och klonal utveckling framgången för denna modalitet. Sålunda behövs nyare regimer för att ta itu med dessa begränsningar och ge ett bättre alternativ till stamcellstransplantation.

Ett tillvägagångssätt för att öka kvaliteten på hematologiska svar är att förbättra den underliggande stamcellsfunktionen. Tidigare försök att förbättra svaren i SAA med hematopoetiska cytokiner inklusive erytropoietin, G-CSF och stamcellsfaktor har misslyckats. Trombopoietin (TPO) är den huvudsakliga endogena regulatorn av trombocytproduktion. Dessutom har TPO också stimulerande effekter på mer primitiva multilineage stamceller och stamceller in vitro och i djurmodeller. Eltrombopag (Promacta), en oral 2:a generationens småmolekylära TPO-agonist, är för närvarande godkänd för behandling av kronisk immuntrombocytopenisk purpura (ITP), kronisk hepatit C-associerad trombocytopeni och svår aplastisk anemi som har haft ett otillräckligt svar på immunsuppressiv terapi. Eltrombopag ökar blodplättarna hos friska försökspersoner och hos trombocytopeniska patienter med kronisk ITP och hepatit C-virus (HCV)-infektion. Vår filial avslutade nyligen en pilotstudie av eltrombopag i refraktär SAA. Vi såg uppmuntrande kliniska resultat i en kohort av patienter som har misslyckats i genomsnitt två tidigare immunsuppressiva regimer (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, muntlig presentation och N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Av de tjugofem SAA-patienter som behandlats med eltrombopag genom munnen under tre månader, uppfyllde elva (44%) patienter protokollkriterier för kliniskt meningsfulla hematologiska svar, utan signifikant toxicitet. Nio patienter uppvisade en förbättring av trombocytopeni (>20k/L ökning eller transfusionsoberoende), hemoglobin förbättrades hos två patienter (>1,5g/dL eller uppnådde transfusionsoberoende, och fyra patienter hade ett signifikant svar i deras neutrofilantal. När patienter som svarade fortsatte med läkemedlet längre än tre månader ökade det hematologiska svaret på eltrombopag; ett trilineage-svar observerades hos fyra patienter, och ett bilineage-svar inträffade hos ytterligare fyra, med medianuppföljning på 13 månader. Dessa resultat tyder på att stamcellsutarmning, en viktig komponent i patofysiologin för SAA, kan åtgärdas direkt genom administrering av eltrombopag. Syftet med den aktuella studien skulle vara att förbättra den hematologiska svarsfrekvensen och dess kvalitet, samt förhindra sena komplikationer såsom återfall och klonal progression, genom tillsats av eltrombopag till standard immunsuppressiv terapi.

Denna studie kommer att utvärdera säkerheten och effekten av att kombinera eltrombopag med standard hATG/CSA som förstahandsbehandling hos patienter med SAA. Det primära effektmåttet kommer att vara graden av fullständigt hematologiskt svar efter sex månader. Sekundära effektmått är återfall, robust hematologiskt blodtalsåterhämtning efter 3, 6 och 12 månader, överlevnad, klonal utveckling till myelodysplasi och leukemi, märgstamcellinnehåll och hematologiskt svar hos återfallspatienter som återstartar behandlingen.