Eltrombopag mit Standard-Immunsuppression bei schwerer aplastischer Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarkversagens, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Die allogene Knochenmarktransplantation bietet die Möglichkeit zur Heilung bei jüngeren Patienten, aber die meisten sind aufgrund des fortgeschrittenen Alters oder des Fehlens eines histokompatiblen Spenders keine geeigneten Kandidaten für eine Transplantation. Ein vergleichbares Langzeitüberleben bei SAA ist mit einer immunsuppressiven Behandlung mit Pferde-Anti-Thymozyten-Globulin (h-ATG) und Cyclosporin (CsA) erreichbar. Von den mit h-ATG/CsA behandelten Patienten spricht jedoch ein Viertel bis ein Drittel nicht an und 30-40 % der Responder erleiden einen Rückfall. Die Mehrzahl der nach initialem h-ATG/CsA beobachteten hämatologischen Reaktionen sind partiell, wobei nur wenige Patienten ein normales Blutbild erreichen. Darüber hinaus deutet die Analyse unserer eigenen umfangreichen klinischen Daten darauf hin, dass ein schlechtes Ansprechen des Blutbildes auf eine einzige Behandlung mit ATG (Non-Robust Responders), selbst wenn Transfusionsunabhängigkeit erreicht wird, eine schlechtere Prognose vorhersagt, als wenn eine robuste hämatologische Verbesserung erreicht wird (Protokoll 90 -H-0146). Die Erklärung für teilweise Genesung und Rückfall ist nicht vollständig geklärt, aber sowohl eine unvollständige Eliminierung von autoreaktiven T-Zellen als auch eine unzureichende Stammzellreserve sind möglich. Darüber hinaus entwickeln 10–15 % der SAA-Patienten, die mit Standard-Immunsuppression behandelt werden, in der Nachsorge einen abnormalen Karyotyp, wobei Monosomie 7 am häufigsten vorkommt, was auf eine Progression zu Myelodysplasie und Leukämie hindeutet. Im Gegensatz dazu ist eine maligne klonale Evolution bei Patienten, die vollständig auf eine Immunsuppression ansprechen, selten. Obwohl Pferde-ATG/CsA einen großen Fortschritt in der Behandlung von SAA darstellte, begrenzen Refraktärität, unvollständiges Ansprechen, Rückfall und klonale Evolution den Erfolg dieser Modalität. Daher sind neuere Behandlungsschemata erforderlich, um diese Einschränkungen anzugehen und eine bessere Alternative zur Stammzelltransplantation bereitzustellen.

Ein Ansatz zur Verbesserung der Qualität hämatologischer Reaktionen besteht darin, die zugrunde liegende Stammzellenfunktion zu verbessern. Frühere Versuche, die Reaktionen bei SAA mit hämatopoetischen Zytokinen, einschließlich Erythropoietin, G-CSF und Stammzellfaktor, zu verbessern, sind gescheitert. Thrombopoetin (TPO) ist der hauptsächliche endogene Regulator der Blutplättchenproduktion. Darüber hinaus hat TPO in vitro und in Tiermodellen auch stimulierende Wirkungen auf primitivere Multilinien-Vorläufer und Stammzellen. Eltrombopag (Promacta), ein oraler niedermolekularer TPO-Agonist der 2. Generation, ist derzeit für die Behandlung von chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), chronischer Hepatitis-C-assoziierter Thrombozytopenie und schwerer aplastischer Anämie zugelassen, die auf eine immunsuppressive Therapie unzureichend angesprochen haben. Eltrombopag erhöht die Thrombozytenzahl bei gesunden Probanden und bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer ITP- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Unsere Niederlassung hat kürzlich eine Pilotstudie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA abgeschlossen. Wir sahen ermutigende klinische Ergebnisse in einer Kohorte von Patienten, bei denen im Durchschnitt zwei vorangegangene immunsuppressive Therapien versagt hatten (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, mündliche Präsentation und N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Von den fünfundzwanzig SAA-Patienten, die drei Monate lang mit Eltrombopag oral behandelt wurden, erfüllten elf (44 %) der Patienten die Protokollkriterien eines klinisch bedeutsamen hämatologischen Ansprechens ohne signifikante Toxizität. Neun Patienten zeigten eine Verbesserung der Thrombozytopenie (>20k/L Anstieg oder Transfusionsunabhängigkeit), Hämoglobin verbesserte sich bei zwei Patienten (>1,5g/dl oder erreichte Transfusionsunabhängigkeit) und vier Patienten zeigten eine signifikante Reaktion ihrer Neutrophilenzahl. Wenn die Responder das Medikament über drei Monate hinaus fortsetzten, verstärkte sich das hämatologische Ansprechen auf Eltrombopag; Bei vier Patienten wurde eine dreizeilige Reaktion und bei weiteren vier eine zweizeilige Reaktion beobachtet, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Stammzelldepletion, eine Hauptkomponente der Pathophysiologie von SAA, direkt durch die Verabreichung von Eltrombopag angegangen werden könnte. Ziel der aktuellen Studie wäre es, die hämatologische Ansprechrate und deren Qualität zu verbessern sowie Spätkomplikationen wie Rückfall und klonale Progression zu verhindern, indem Eltrombopag zusätzlich zur immunsuppressiven Standardtherapie verabreicht wird.

Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Eltrombopag mit Standard-hATG/CSA als Erstlinientherapie bei Patienten mit SAA bewerten. Der primäre Endpunkt ist die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens nach sechs Monaten. Sekundäre Endpunkte sind Rückfall, robuste Erholung des hämatologischen Blutbildes nach 3, 6 und 12 Monaten, Überleben, klonale Entwicklung zu Myelodysplasie und Leukämie, Gehalt an Knochenmarkstammzellen und hämatologisches Ansprechen von Rückfallpatienten, die die Behandlung wieder aufnehmen.