Eltrombopag med standard immunsuppression til svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigt lidelse karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Allogen knoglemarvstransplantation giver mulighed for helbredelse hos yngre patienter, men de fleste er ikke egnede kandidater til transplantation på grund af høj alder eller mangel på en histokompatibel donor. Sammenlignelig langtidsoverlevelse i SAA er opnåelig med immunsuppressiv behandling med heste anti-thymocyt globulin (h-ATG) og cyclosporin (CsA). Men af ​​de patienter, der behandles med h-ATG/CsA, vil en fjerdedel til en tredjedel ikke reagere, og 30-40 % af de respondere får tilbagefald. Størstedelen af ​​de hæmatologiske reaktioner observeret efter initial h-ATG/CsA er partielle, med kun få patienter, der opnår normale blodtal. Desuden tyder analyse af vores egne omfattende kliniske data på, at dårlige blodtællingsresponser på et enkelt forløb af ATG (ikke-robuste respondere), selv når transfusionsuafhængighed er opnået, forudsiger en dårligere prognose, end når der opnås robust hæmatologisk forbedring (protokol 90 -H-0146). Forklaringen på delvis genopretning og tilbagefald er ikke fuldt ud forstået, men ufuldstændig eliminering af autoreaktive T-celler og utilstrækkelig stamcellereserve er begge mulige. Ydermere vil 10-15% af SAA-patienter behandlet med standard immunsuppression udvikle en unormal karyotype i opfølgningen, hvor monosomi 7 er mest almindelig, hvilket varsler progression til myelodysplasi og leukæmi. I modsætning hertil er ondartet klonal udvikling sjælden hos komplette respondere på immunsuppression. Selvom hestens ATG/CsA repræsenterede et stort fremskridt i behandlingen af ​​SAA, begrænser modstandsdygtighed, ufuldstændige responser, tilbagefald og klonal udvikling succesen af ​​denne modalitet. Derfor er nyere regimer nødvendige for at imødegå disse begrænsninger og give et bedre alternativ til stamcelletransplantation.

En tilgang til at øge kvaliteten af ​​hæmatologiske reaktioner er at forbedre den underliggende stamcellefunktion. Tidligere forsøg på at forbedre responser i SAA med hæmatopoietiske cytokiner, herunder erythropoietin, G-CSF og stamcellefaktor, har mislykkedes. Trombopoietin (TPO) er den vigtigste endogene regulator af blodpladeproduktion. Derudover har TPO også stimulerende virkninger på mere primitive multilineage stamceller og stamceller in vitro og i dyremodeller. Eltrombopag (Promacta), en oral 2. generations TPO-agonist med lille molekyle, er i øjeblikket godkendt til behandling af kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP), kronisk hepatitis C-associeret trombocytopeni og svær aplastisk anæmi, som har haft en utilstrækkelig respons på immunsuppressiv behandling. Eltrombopag øger blodpladerne hos raske forsøgspersoner og hos trombocytopeniske patienter med kronisk ITP og hepatitis C-virus (HCV) infektion. Vores afdeling afsluttede for nylig en pilotundersøgelse af eltrombopag i refraktær SAA. Vi så opmuntrende kliniske resultater i en kohorte af patienter, der i gennemsnit har svigtet to tidligere immunsuppressive regimer (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, mundtlig præsentation og N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Af de 25 SAA-patienter, der blev behandlet med eltrombopag gennem munden i tre måneder, opfyldte elleve (44%) patienter protokolkriterier for klinisk meningsfulde hæmatologiske responser uden signifikant toksicitet. Ni patienter udviste en forbedring af trombocytopeni (>20k/L stigning eller transfusionsuafhængighed), hæmoglobin forbedret hos to patienter (>1,5g/dL eller opnåede transfusionsuafhængighed, og fire patienter havde en signifikant respons i deres neutrofiltal. Når respondere fortsatte med lægemidlet ud over tre måneder, steg den hæmatologiske respons på eltrombopag; et trilineage-respons blev observeret hos fire patienter, og et bilineage-respons forekom hos yderligere fire, med median opfølgning på 13 måneder. Disse resultater tyder på, at stamcelleudtømning, en væsentlig komponent i patofysiologien af ​​SAA, kan adresseres direkte ved administration af eltrombopag. Formålet med den nuværende undersøgelse ville være at forbedre den hæmatologiske responsrate og dens kvalitet, samt forhindre sene komplikationer såsom tilbagefald og klonal progression, ved at tilføje eltrombopag til standard immunsuppressiv behandling.

Dette forsøg vil evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​at kombinere eltrombopag med standard hATG/CSA som førstelinjebehandling hos patienter med SAA. Det primære endepunkt vil være hastigheden af ​​fuldstændig hæmatologisk respons efter seks måneder. Sekundære endepunkter er tilbagefald, robust genopretning af hæmatologisk blodtal efter 3, 6 og 12 måneder, overlevelse, klonal udvikling til myelodysplasi og leukæmi, indhold af marvstamcelle og hæmatologisk respons fra tilbagefaldspatienter, der genstarter behandlingen.