Eltrombopag avec immunosuppression standard pour l'anémie aplasique sévère

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire potentiellement mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La greffe allogénique de moelle osseuse offre la possibilité de guérir les patients plus jeunes, mais la plupart ne sont pas des candidats appropriés pour la greffe en raison de leur âge avancé ou de l'absence de donneur histocompatible. Une survie à long terme comparable dans l'AAS est possible avec un traitement immunosuppresseur avec de la globuline anti-thymocyte de cheval (h-ATG) et de la cyclosporine (CsA). Cependant, parmi les patients traités par h-ATG/CsA, un quart à un tiers ne répondront pas et 30 à 40 % des répondeurs rechuteront. La majorité des réponses hématologiques observées après h-ATG/CsA initiales sont partielles, seuls quelques patients atteignant une numération globulaire normale. De plus, l'analyse de nos propres données cliniques approfondies suggère qu'une faible réponse de la numération globulaire à un seul cycle d'ATG (répondeurs non robustes), même lorsque l'indépendance transfusionnelle est atteinte, prédit un pire pronostic que lorsqu'une amélioration hématologique robuste est obtenue (protocole 90 -H-0146). L'explication de la récupération partielle et de la rechute n'est pas entièrement comprise, mais une élimination incomplète des cellules T auto-réactives et une réserve insuffisante de cellules souches sont toutes deux possibles. De plus, 10 à 15 % des patients atteints d'AAS traités par immunosuppression standard développeront un caryotype anormal lors du suivi, la monosomie 7 étant la plus courante, ce qui laisse présager une progression vers la myélodysplasie et la leucémie. En revanche, l'évolution clonale maligne est rare chez les répondeurs complets à l'immunosuppression. Bien que l'ATG/CsA de cheval ait représenté une avancée majeure dans le traitement de l'ASA, le caractère réfractaire, les réponses incomplètes, la rechute et l'évolution clonale limitent le succès de cette modalité. Ainsi, de nouveaux schémas thérapeutiques sont nécessaires pour remédier à ces limitations et fournir une meilleure alternative à la greffe de cellules souches.

Une approche pour augmenter la qualité des réponses hématologiques consiste à améliorer la fonction sous-jacente des cellules souches. Les tentatives précédentes pour améliorer les réponses dans le SAA avec des cytokines hématopoïétiques, y compris l'érythropoïétine, le G-CSF et le facteur des cellules souches, ont échoué. La thrombopoïétine (TPO) est le principal régulateur endogène de la production de plaquettes. De plus, la TPO a également des effets stimulants sur les progéniteurs et les cellules souches multilignées plus primitifs in vitro et dans des modèles animaux. Eltrombopag (Promacta), un agoniste de la TPO à petite molécule orale de 2e génération, est actuellement approuvé pour le traitement du purpura thrombocytopénique immunitaire chronique (PTI), de la thrombocytopénie chronique associée à l'hépatite C et de l'anémie aplasique sévère qui ont eu une réponse insuffisante au traitement immunosuppresseur. Eltrombopag augmente les plaquettes chez les sujets sains et chez les patients thrombocytopéniques atteints de PTI chronique et d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Notre Direction a récemment terminé une étude pilote sur l'eltrombopag dans l'AAS réfractaire. Nous avons vu des résultats cliniques encourageants dans une cohorte de patients qui ont échoué en moyenne à deux régimes immunosuppresseurs antérieurs (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, présentation orale et N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Sur les vingt-cinq patients SAA traités par eltrombopag par voie orale pendant trois mois, onze (44 %) patients répondaient aux critères du protocole de réponses hématologiques cliniquement significatives, sans toxicité significative. Neuf patients ont présenté une amélioration de la thrombocytopénie (>20k/L d'augmentation ou d'indépendance transfusionnelle), l'hémoglobine s'est améliorée chez deux patients (>1,5g/dL ou atteint l'indépendance transfusionnelle, et quatre patients ont eu une réponse significative dans leur nombre de neutrophiles. Lorsque les répondeurs ont poursuivi le médicament au-delà de trois mois, la réponse hématologique à l'eltrombopag a augmenté ; une réponse de trilignage a été observée chez quatre patients, et une réponse de bilignage s'est produite chez quatre autres, avec un suivi médian de 13 mois. Ces résultats suggèrent que l'épuisement des cellules souches, une composante majeure de la physiopathologie de la SAA, pourrait être directement traité par l'administration d'eltrombopag. L'objectif de l'étude actuelle serait d'améliorer le taux de réponse hématologique et sa qualité, ainsi que de prévenir les complications tardives telles que la rechute et la progression clonale, en ajoutant l'eltrombopag au traitement immunosuppresseur standard.

Cet essai évaluera l'innocuité et l'efficacité de la combinaison d'eltrombopag avec l'hATG/CSA standard comme traitement de première ligne chez les patients atteints d'AAS. Le critère d'évaluation principal sera le taux de réponse hématologique complète à six mois. Les critères d'évaluation secondaires sont la rechute, la récupération robuste de la formule sanguine hématologique à 3, 6 et 12 mois, la survie, l'évolution clonale vers la myélodysplasie et la leucémie, le contenu en cellules souches médullaires et la réponse hématologique des patients en rechute qui reprennent le traitement.