Eltrombopag standard immunszuppresszióval súlyos aplasztikus anémia esetén

A súlyos aplasztikus anémia (SAA) egy életveszélyes csontvelő-elégtelenség, amelyet pancytopenia és hipocelluláris csontvelő jellemez. Az allogén csontvelő-transzplantáció fiatalabb betegeknél kínál gyógyulási lehetőséget, de a legtöbb nem alkalmas transzplantációra az előrehaladott életkor vagy a hisztokompatibilis donor hiánya miatt. Az SAA-ban összehasonlítható hosszú távú túlélés elérhető immunszuppresszív kezeléssel ló anti-timocita globulinnal (h-ATG) és ciklosporinnal (CsA). A h-ATG/CsA-val kezelt betegek egynegyede-harmada azonban nem reagál, és a reagálók 30-40%-a visszaesik. A kezdeti h-ATG/CsA után megfigyelt hematológiai válaszok többsége részleges, csak néhány beteg ért el normális vérképet. Ezen túlmenően saját kiterjedt klinikai adataink elemzése arra utal, hogy az egyetlen ATG-kúrára adott gyenge vérképreakciók (nem erős válaszadók), még akkor is, ha a transzfúziótól való függetlenség megvalósul, rosszabb prognózist jósol, mint ha erőteljes hematológiai javulás érhető el (90. protokoll). -H-0146). A részleges gyógyulás és a visszaesés magyarázata nem teljesen ismert, de az autoreaktív T-sejtek hiányos eliminációja és az elégtelen őssejt-tartalék egyaránt lehetséges. Ezenkívül a standard immunszuppresszióval kezelt SAA-betegek 10-15%-ánál abnormális kariotípus alakul ki a követés során, a 7-es monoszómia a leggyakoribb, amely myelodysplasia és leukémia progresszióját jelzi. Ezzel szemben a rosszindulatú klonális evolúció ritka az immunszuppresszióra teljes mértékben reagálók körében. Bár a ló ATG/CsA jelentős előrelépést jelentett az SAA kezelésében, a refraktioritás, a hiányos válaszok, a relapszus és a klonális evolúció korlátozza ennek a módszernek a sikerét. Ezért újabb kezelési rendekre van szükség e korlátok kezelésére, és jobb alternatívát nyújtanak az őssejt-transzplantációhoz.

A hematológiai válaszok minőségének javításának egyik módja a mögöttes őssejtfunkció javítása. A korábbi kísérletek az SAA-válaszok javítására hematopoietikus citokinekkel, beleértve az eritropoetint, a G-CSF-et és az őssejt-faktort, kudarcot vallottak. A trombopoietin (TPO) a vérlemezke-termelés fő endogén szabályozója. Ezenkívül a TPO stimuláló hatással van a primitívebb többvonalas progenitorokra és őssejtekre in vitro és állatmodellekben. Az eltrombopag (Promacta), egy orális 2. generációs kis molekulájú TPO-agonista, jelenleg jóváhagyott krónikus immunthrombocytopeniás purpura (ITP), krónikus hepatitis C-vel összefüggő thrombocytopenia és súlyos aplasztikus anémia kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően az immunszuppresszív terápiára. Az eltrombopag növeli a vérlemezkék számát egészséges egyénekben és krónikus ITP-ben és hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegekben. Fióktelepünk a közelmúltban fejezte be a tűzálló SAA-ban lévő eltrombopag kísérleti tanulmányát. Biztató klinikai eredményeket láttunk olyan betegek egy csoportjában, akiknél átlagosan két korábbi immunszuppresszív kezelés sikertelen volt (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, szóbeli előadás és N Engl J Med 2012;367:11-9.1). A három hónapon keresztül szájon át eltrombopaggal kezelt huszonöt SAA-beteg közül tizenegy (44%) beteg felelt meg a klinikailag jelentős hematológiai válasz protokoll kritériumainak, jelentős toxicitás nélkül. Kilenc betegnél javult a thrombocytopenia (>20k/l növekedés vagy transzfúziós függetlenség), két betegnél javult a hemoglobinszint (>1,5g/dl vagy transzfúziófüggetlenséget ért el, négy betegnél pedig szignifikáns válasz a neutrofilszámban). Amikor a reagálók három hónapon túl is folytatták a gyógyszer szedését, az eltrombopagra adott hematológiai válasz fokozódott; négy betegnél háromvonalas választ figyeltek meg, és további négyben bilineage-reakciót figyeltek meg, átlagosan 13 hónapos követési idővel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SAA patofiziológiájának egyik fő összetevője, az őssejt-kiürülés közvetlenül kezelhető eltrombopag beadásával. A jelenlegi vizsgálat célja a hematológiai válaszarány és minőségének javítása, valamint a késői szövődmények, például a relapszus és a klonális progresszió megelőzése lenne az eltrombopag hozzáadásával a standard immunszuppresszív terápiához.

Ez a vizsgálat értékelni fogja az eltrombopag és a standard hATG/CSA kombinálásának biztonságosságát és hatékonyságát első vonalbeli terápiaként SAA-ban szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a teljes hematológiai válasz aránya hat hónap után. A másodlagos végpontok a relapszus, a hematológiai vérkép erőteljes helyreállítása 3, 6 és 12 hónapos korban, a túlélés, a myelodysplasia és a leukémia klonális evolúciója, a csontvelői őssejt-tartalom és a kezelést újrakezdő betegek hematológiai válasza.