Eltrombopag ze standardową immunosupresją w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego daje szansę na wyleczenie młodszych pacjentów, ale większość z nich nie jest odpowiednimi kandydatami do przeszczepu ze względu na zaawansowany wiek lub brak dawcy zgodnego histologicznie. Porównywalne długoterminowe przeżycie w SAA jest możliwe dzięki leczeniu immunosupresyjnemu końską globuliną antytymocytarną (h-ATG) i cyklosporyną (CsA). Jednak wśród tych pacjentów leczonych h-ATG/CsA jedna czwarta do jednej trzeciej nie zareaguje, a u 30-40% pacjentów z odpowiedzią nastąpi nawrót. Większość odpowiedzi hematologicznych obserwowanych po początkowym h-ATG/CsA jest częściowa, a tylko u kilku pacjentów dochodzi do prawidłowej morfologii krwi. Co więcej, analiza własnych obszernych danych klinicznych sugeruje, że słaba odpowiedź morfologii krwi na pojedynczy cykl ATG (osoby nieodporne na leczenie), nawet po osiągnięciu niezależności od transfuzji, przewiduje gorsze rokowanie niż w przypadku osiągnięcia zdecydowanej poprawy hematologicznej (protokół 90). -H-0146). Wyjaśnienie częściowego powrotu do zdrowia i nawrotu nie jest w pełni zrozumiałe, ale możliwa jest zarówno niepełna eliminacja autoreaktywnych limfocytów T, jak i niewystarczająca rezerwa komórek macierzystych. Ponadto u 10-15% pacjentów z SAA leczonych standardową immunosupresją rozwinie się nieprawidłowy kariotyp podczas obserwacji, przy czym najczęściej występuje monosomia 7, co zwiastuje progresję do mielodysplazji i białaczki. W przeciwieństwie do tego złośliwa ewolucja klonalna jest rzadka u osób całkowicie odpowiadających na immunosupresję. Chociaż końska ATG/CsA stanowiła duży postęp w leczeniu SAA, oporność na leczenie, niepełne odpowiedzi, nawroty i ewolucja klonalna ograniczają powodzenie tej metody. W związku z tym potrzebne są nowsze schematy, aby rozwiązać te ograniczenia i zapewnić lepszą alternatywę dla przeszczepu komórek macierzystych.

Jednym ze sposobów poprawy jakości odpowiedzi hematologicznych jest poprawa podstawowej funkcji komórek macierzystych. Poprzednie próby poprawy odpowiedzi w SAA za pomocą hematopoetycznych cytokin, w tym erytropoetyny, G-CSF i czynnika komórek macierzystych, zakończyły się niepowodzeniem. Trombopoetyna (TPO) jest głównym endogennym regulatorem produkcji płytek krwi. Ponadto TPO ma również stymulujący wpływ na bardziej prymitywne wieloliniowe komórki progenitorowe i komórki macierzyste in vitro i na modelach zwierzęcych. Eltrombopag (Promacta), doustny drobnocząsteczkowy agonista TPO drugiej generacji, jest obecnie zarejestrowany do leczenia przewlekłej immunologicznej plamicy małopłytkowej (ITP), trombocytopenii związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i ciężkiej niedokrwistości aplastycznej, u których odpowiedź na leczenie immunosupresyjne była niewystarczająca. Eltrombopag zwiększa liczbę płytek krwi u zdrowych ochotników i pacjentów z trombocytopenią, przewlekłą małopłytkowością małopłytkową i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Nasz Oddział niedawno zakończył pilotażowe badanie eltrombopagu w SAA opornym na leczenie. Widzieliśmy zachęcające wyniki kliniczne w kohorcie pacjentów, u których zawiodły średnio dwa wcześniejsze schematy leczenia immunosupresyjnego (Olnes i in. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, Kalifornia, 2011, prezentacja ustna i N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Spośród dwudziestu pięciu pacjentów z SAA leczonych eltrombopagiem doustnie przez trzy miesiące, jedenastu (44%) spełniło kryteria protokołu dotyczące klinicznie znaczących odpowiedzi hematologicznych, bez znaczącej toksyczności. Dziewięciu pacjentów wykazało poprawę małopłytkowości (wzrost o >20 tys./l lub niezależność od transfuzji), u dwóch pacjentów poprawiła się hemoglobina (>1,5 g/dl lub uniezależniono od transfuzji), a czterech pacjentów uzyskało znaczącą odpowiedź w zakresie liczby neutrofili. Kiedy osoby reagujące na leczenie kontynuowały leczenie dłużej niż trzy miesiące, odpowiedź hematologiczna na eltrombopag wzrastała; odpowiedź trójliniową zaobserwowano u czterech pacjentów, a odpowiedź dwuliniową wystąpiła u kolejnych czterech, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 13 miesięcy. Wyniki te sugerują, że wyczerpywanie się komórek macierzystych, główny składnik patofizjologii SAA, można bezpośrednio rozwiązać poprzez podawanie eltrombopagu. Celem obecnego badania byłaby poprawa odsetka odpowiedzi hematologicznej i jej jakości, a także zapobieganie późnym powikłaniom, takim jak nawrót choroby i progresja klonalna, poprzez dodanie eltrombopagu do standardowej terapii immunosupresyjnej.

To badanie oceni bezpieczeństwo i skuteczność połączenia eltrombopagu ze standardowym hATG/CSA jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z SAA. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek całkowitej odpowiedzi hematologicznej po sześciu miesiącach. Drugorzędowymi punktami końcowymi są nawrót, solidny powrót hematologicznych wyników morfologii krwi po 3, 6 i 12 miesiącach, przeżycie, ewolucja klonalna do mielodysplazji i białaczki, zawartość komórek macierzystych szpiku i odpowiedź hematologiczna pacjentów z nawrotem choroby, którzy ponownie rozpoczęli leczenie.