Eltrombopag met standaard immunosuppressie voor ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Allogene beenmergtransplantatie biedt de mogelijkheid tot genezing bij jongere patiënten, maar de meeste zijn geen geschikte kandidaten voor transplantatie vanwege hoge leeftijd of het ontbreken van een histocompatibele donor. Vergelijkbare langetermijnoverleving bij SAA is haalbaar met immunosuppressieve behandeling met paard-antithymocytenglobuline (h-ATG) en ciclosporine (CsA). Van de patiënten die met h-ATG/CsA worden behandeld, zal echter een kwart tot een derde niet reageren, en 30-40% van de responders valt terug. De meerderheid van de waargenomen hematologische reacties na initiële h-ATG/CsA zijn partieel, waarbij slechts enkele patiënten een normaal bloedbeeld bereiken. Bovendien suggereert analyse van onze eigen uitgebreide klinische gegevens dat een slechte respons van het bloedbeeld op een enkele kuur met ATG (niet-robuuste responders), zelfs wanneer transfusie-onafhankelijkheid is bereikt, een slechtere prognose voorspelt dan wanneer robuuste hematologische verbetering wordt bereikt (protocol 90). -H-0146). De verklaring voor gedeeltelijk herstel en terugval wordt niet volledig begrepen, maar onvolledige eliminatie van autoreactieve T-cellen en onvoldoende stamcelreserve zijn beide mogelijk. Bovendien zal 10-15% van de SAA-patiënten die worden behandeld met standaard immunosuppressie tijdens de follow-up een abnormaal karyotype ontwikkelen, waarbij monosomie 7 het meest voorkomt, wat wijst op progressie naar myelodysplasie en leukemie. Daarentegen is maligne klonale evolutie zeldzaam bij patiënten die volledig reageren op immunosuppressie. Hoewel paard-ATG/CsA een grote vooruitgang betekende in de behandeling van SAA, beperken ongevoeligheid, onvolledige reacties, terugval en klonale evolutie het succes van deze modaliteit. Er zijn dus nieuwere regimes nodig om deze beperkingen aan te pakken en een beter alternatief te bieden voor stamceltransplantatie.

Een benadering om de kwaliteit van hematologische reacties te verbeteren, is het verbeteren van de onderliggende stamcelfunctie. Eerdere pogingen om de respons bij SAA te verbeteren met hematopoëtische cytokines, waaronder erytropoëtine, G-CSF en stamcelfactor, zijn mislukt. Trombopoëtine (TPO) is de belangrijkste endogene regulator van de productie van bloedplaatjes. Daarnaast heeft TPO ook stimulerende effecten op meer primitieve multilineaire voorlopers en stamcellen in vitro en in diermodellen. Eltrombopag (Promacta), een orale 2e generatie TPO-agonist met kleine moleculen, is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van chronische immuuntrombocytopenische purpura (ITP), chronische hepatitis C-geassocieerde trombocytopenie en ernstige aplastische anemie die onvoldoende hebben gereageerd op immunosuppressieve therapie. Eltrombopag verhoogt het aantal bloedplaatjes bij gezonde proefpersonen en bij trombocytopenische patiënten met chronische ITP- en hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Onze afdeling heeft onlangs een pilootstudie van eltrombopag in refractaire SAA afgerond. We zagen bemoedigende klinische resultaten in een cohort van patiënten bij wie gemiddeld twee eerdere immunosuppressieve regimes gefaald hebben (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, mondelinge presentatie en N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Van de vijfentwintig SAA-patiënten die gedurende drie maanden met eltrombopag via de mond werden behandeld, voldeden elf (44%) patiënten aan de protocolcriteria van klinisch relevante hematologische reacties, zonder significante toxiciteit. Negen patiënten vertoonden een verbetering in trombocytopenie (toename van >20 k/l of onafhankelijkheid van transfusie), hemoglobine verbeterde bij twee patiënten (> 1,5 g/dl of bereikte onafhankelijkheid van transfusie) en vier patiënten vertoonden een significante respons in hun aantal neutrofielen. Wanneer responders het medicijn langer dan drie maanden voortzetten, nam de hematologische respons op eltrombopag toe; bij vier patiënten werd een trilineage-respons waargenomen en bij nog eens vier patiënten trad een bilineage-respons op, met een mediane follow-up van 13 maanden. Deze resultaten suggereren dat stamceldepletie, een belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van SAA, direct kan worden aangepakt door toediening van eltrombopag. Het doel van de huidige studie zou zijn om het hematologische responspercentage en de kwaliteit ervan te verbeteren, en om late complicaties zoals terugval en klonale progressie te voorkomen, door toevoeging van eltrombopag aan standaard immunosuppressieve therapie.

Deze studie zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van het combineren van eltrombopag met standaard hATG/CSA als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met SAA. Het primaire eindpunt is de snelheid van volledige hematologische respons na zes maanden. Secundaire eindpunten zijn terugval, robuust herstel van het hematologisch bloedbeeld na 3, 6 en 12 maanden, overleving, klonale evolutie naar myelodysplasie en leukemie, beenmergstamcelinhoud en hematologische respons van terugvalpatiënten die de behandeling hervatten.