スタチン療法中止後の赤血球結合アポリポプロテイン B (EBABAST)

序章：

これまでに、リポタンパク質を含むアテローム生成アポリポタンパク質 (apo) B が赤血球に結合することが示されています.1-3 私たちの研究室の研究では、赤血球上の apoB の結合 (ery-apoB) が心血管疾患 (CVD) に対する保護状況を反映している可能性があることが示されています.4 ery-apoB の平均値は、健常対照者と比較して、既知の CVD のある被験者では有意に低くなっています。 しかし、スタチンの使用は、LDL-C と血清 apoB を低下させる効果が知られているため、重要な交絡因子になる可能性があります。 CVDのない被験者の19％。 予備データは、ery-apoBに対するスタチン療法の少なくともある程度の効果を示しました。 スタチンを使用していない被験者では、ery-apoB と血清 apoB および LDL コレステロールの間に、わずかではあるが有意な負の相関が見られましたが (ピアソンの r -0.172 および -0.185、P < 0.05)、これらの相関は、スタチンを使用している被験者では失われました。 スタチンは、肝臓がコレステロールを合成するために必要な HMG-CoA レダクターゼを阻害することで知られており、肝臓の LDL 受容体の発現を増加させ、LDL コレステロールとそれに関連する apoB を低下させます 7, 8 理論的には ery- apoBはスタチンによっても低下する可能性があり、これはCVDの有無にかかわらず被験者間のery-apoBの違いの説明になる可能性があります. この介入研究は、ery-apoBに対するスタチン療法の効果を調査することです。

標的：

赤血球結合アポリポタンパク質 B の血漿レベルに対するスタチン療法の効果を調査すること。

仮説：

Ery-apoB は、総血漿 apoB が高いため、スタチン離脱後に増加します。

方法と材料:

研究集団 被験者は、原発性または続発性高コレステロール血症または CVD の存在などの医療目的でスタチン療法を受けている 18 歳以上の男女です。 除外基準は、不安定狭心症、急性心血管イベント (すなわち 過去 6 か月間の心筋梗塞、経皮的冠動脈インターベンション、脳卒中またはバイパス手術）、または過去 6 か月間のスタチン療法以外のエゼチミブやフィブラートなどの他の脂質低下薬の使用。

研究デザイン

合計 53 人の被験者が外来診療所を 2 回訪れます。 初診時に以下の手続きを行います。

• 患者の病歴、投薬プロファイル、および一般開業医の連絡先情報に関する情報を取得するためのアンケート。
• 人体計測変数 (血圧、長さ、体重、ウエスト) の測定。
• 静脈穿刺 (凝固チューブ 1 本、ヘパリン チューブ 1 本、EDTA チューブ 1 本、グルコース チューブ 1 本、合計 18ml の血液)。
• 6週間のスタチン療法の一時中止。 最初の訪問から6週間後、被験者は別の静脈穿刺のために外来診療所に再び通います（凝固チューブ1本、ヘパリンチューブ1本、EDTAチューブ1本、グルコースチューブ1本、合計18mlの血液）。 その後、被験者は元のスタチン療法を再開します（同じ種類の薬と投与量）。 ただし、被験者が研究期間中に急性心血管イベントに苦しんでいる場合、スタチン療法はより早く開始されます。 研究対象者は、研究終了後8週間で有害事象について電話で監視されます。

介入 スタチン療法は 6 週間中止されます。

分析的決定 腎機能の基本パラメータ、ならびにグルコース、CRP、総コレステロール、HDL-C、および TG は、Synchrom LX アナライザー (Beckman Coulter、Anaheim CA、USA) を使用して決定されます。 LDL-C 値は、Friedewald 式を使用して計算されます。 ＡｐｏＡＩおよびＡｐｏＢは、Ｂｅｃｋｍａｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｎａｈｅｉｍ ＣＡ、ＵＳＡ）によって提供される市販のキットによって、ＩＭＡＧＥを使用する速度比濁法によって決定される。 血球数は、LH アナライザー (Beckman Coulter、CA、USA) を使用して自動的に決定されます。 白血球の分化は、同じ機器で 5 つの部分の分化として決定されます。 血球上の ApoB は、フローサイトメトリーによって評価された間接免疫蛍光法によって検出され、以前に検証および公開されています.9

必要な資料

• フローサイトメーター (Beckman Coulter, USA)
• フローサイトメトリーで検証済みのery-apoB測定プロトコル
• 静脈採血器具と採血管
• 資金提供: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis および Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis が費用を負担

治験薬 スタチンの薬剤グループは治験薬です。 最も頻繁に処方されるスタチンは、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンで、1 日 1 回 5mg から 80mg の範囲で投与されます.10 スタチンは、肝臓がコレステロールを合成するのに必要な HMG-CoA レダクターゼを阻害し、続いて LDL コレステロールとその関連アポ B を低下させます 7, 8 アトルバスタチンとロスバスタチンは、他のスタチン (1-3 時間).11 スタチンのバイオアベイラビリティは、腸および肝臓での広範な初回通過効果のために低く、プラバスタチンを除くすべてが活性代謝物を示します.11 スタチンのすべての活性代謝物は、スタチンを 6 週間中止すると消失します。

統計科目は、独自のコントロール グループとして機能します。 したがって、対応のある T 検定を使用して、スタチン療法の中止前後のery-apoB の有意差を検定します。 スタチン療法の中止前後のery-apoBの差は、Shapiro-Wilkテストを使用して正常性を確認します。 0.05 未満の P 値は、統計的に有意と見なされます。

進行中の観察研究では、スタチン療法を受けた被験者と受けていない被験者の平均差が 0.25 であることが示されています。 最近完了したパイロットは、以前に推定された 0.50 の SD ではなく、0.64 の差の SD を示しました。 平均差 0.25 a.u. の ery-apoB の有意差を実証するには、差の SD が 0.64 の場合、少なくとも 53 人の被験者を分析に含める必要があります (検出力は 80%、アルファは両側で 0.05)。

安全性報告 研究者は、参加の不利益が研究提案で予見されていたよりも大幅に大きい可能性があると思われる何かが発生した場合、被験者とレビューを行う認定 METC に通知します。 被験者の健康を危険にさらす疑いがある場合を除き、認定されたMETCによるさらなる審査が行われるまで、研究は中断されます。 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

有害事象 (AE) は、調査対象の治療に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、調査中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。 重大な有害事象（SAE）とは、いずれかの用量で死に至る、生命を脅かす、入院または延長を必要とする、または患者の入院中に存在する、無能力の永続的な障害をもたらす、または被験者の安全に影響を与える、不都合な医学的発生または影響です。とにかく。 これらの深刻な有害事象は、Web ポータル「Toetsing Online」を通じて、プロトコルを承認した認定 METC に報告されます。

6 週間のスタチンの離脱に関して予想される有害事象は、急性心血管イベントまたは「スタチン離脱症候群」の発生です。 研究によると、スタチン療法の中止は、急性冠症候群、脳卒中、または血管手術後の転帰を悪化させることが示されています.12 しかし、スタチン療法を一時的に中止した後、安定した慢性冠動脈疾患の患者では、有害転帰の増加は観察されませんでした.12 スタチン関連の筋肉の不調の有病率は 1 ～ 10% です.13 しかし、被験者は研究参加前にすでに同じスタチンを服用していたため、4週間の離脱後にスタチンを再開した後のスタチン関連の筋肉の愁訴のリスクは非常に小さい. 34,272 人の研究対象者のグループにおいて、スタチンによって引き起こされる重大な害や生活の質への影響の明確な証拠はありません.14