停用他汀类药物治疗后红细胞结合载脂蛋白 B (EBABAST)

介绍：

以前已经表明，含有脂蛋白的致动脉粥样化载脂蛋白 (apo) B 会与红细胞结合。 1-3 我们实验室的研究表明，apoB 与红细胞 (ery-apoB) 的结合可能反映出一种针对心血管疾病 (CVD) 的保护作用。 4 与健康对照相比，已知 CVD 受试者的平均 ery-apoB 明显较低。 然而，他汀类药物的使用可能是一个重要的混杂因素，因为已知其具有降低 LDL-C 和血清载脂蛋白 B 的作用。 5, 6 在我们正在进行的研究人群中，91% 的 CVD 患者接受他汀类药物治疗，而仅接受他汀类药物治疗19% 的受试者没有 CVD。 初步数据显示他汀类药物治疗至少对 ery-apoB 有一定影响。 在没有使用他汀类药物的受试者中，在 ery-apoB 与血清 apoB 和低密度脂蛋白胆固醇之间发现了适度但显着的负相关性（Pearson's r -0.172 和 -0.185，P < 0.05），但这些相关性在使用他汀类药物的受试者中消失了。 他汀类药物以抑制 HMG-CoA 还原酶而闻名，HMG-CoA 还原酶是肝脏合成胆固醇所必需的，并增加肝脏 LDL 受体的表达，从而降低 LDL 胆固醇及其相关的 apoB。7、8 理论上 ery-他汀类药物也可以降低 apoB，这可以解释患有或不患有 CVD 的受试者之间 ery-apoB 的差异。 本介入研究旨在探讨他汀类药物治疗对ery-apoB的影响。

目的：

研究他汀类药物治疗对红细胞结合载脂蛋白 B 血浆水平的影响。

假设：

由于总血浆 apoB 较高，Ery-apoB 在他汀类药物停药后会增加。

方法和材料：

研究人群受试者将是 18 岁或以上的男性和女性，他们因医疗目的（如原发性或继发性高胆固醇血症或存在 CVD）而接受他汀类药物治疗。 排除标准是不稳定型心绞痛，一种急性心血管事件（即 心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、中风或旁路手术）在过去 6 个月内或在过去 6 个月内除他汀类药物治疗外使用任何其他降脂药物如依折麦布或贝特类药物。

学习规划

共有 53 名受试者将两次访问门诊。 首次访问期间将执行以下程序：

• 问卷调查获取有关患者的病史、用药概况和全科医生联系方式的信息。
• 测量人体测量变量（血压、身长、体重和腰围）。
• 静脉穿刺（凝血管1根，肝素管1根，EDTA管1根，葡萄糖管1根，共18ml血液）。
• 暂时停止他汀类药物治疗 6 周。 第一次就诊六周后，参与对象将再次到门诊进行另一次静脉穿刺（1 根凝血管、1 根肝素管、1 根 EDTA 管和 1 根葡萄糖管，共 18 毫升血液）。 之后，受试者将重新开始他们原来的他汀类药物治疗（相同类型的药物和剂量）。 然而，如果受试者在研究期间患有急性心血管事件，他汀类药物治疗将更早开始。 完成研究后 8 周，将通过电话监测研究对象的不良事件。

干预 他汀类药物治疗将停止六周。

分析测定 肾功能的基本参数以及葡萄糖、CRP、总胆固醇、HDL-C 和 TG 将使用 Synchrom LX 分析仪（Beckman Coulter，Anaheim CA，USA）测定。 LDL-C 值将使用 Friedewald 公式计算。 ApoAI 和 ApoB 将通过 Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA) 提供的市售试剂盒使用 IMAGE 通过速率比浊法测定。 将使用 LH 分析仪（Beckman Coulter，CA，USA）自动确定血细胞计数。 白细胞分化将在同一仪器上确定为五部分分化。 血细胞上的 ApoB 将通过流式细胞术评估的间接免疫荧光检测，之前已验证和发表。 9

所需材料

• 流式细胞仪（贝克曼库尔特公司，美国）
• 经验证的流式细胞术 ery-apoB 测量方案
• 静脉采血设备和血管
• 资助：Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis 和 Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis 承担费用

研究产品 他汀类药物组是研究产品。 最常用的他汀类药物是辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀，剂量从 5 毫克到 80 毫克不等，每日一次。 10 他汀类药物抑制肝脏合成胆固醇所必需的 HMG-CoA 还原酶，随后降低低密度脂蛋白胆固醇及其相关的载脂蛋白 B.7、8 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀显示最长的终末半衰期（11-14 小时）其他他汀类药物（1-3 小时）。11 由于广泛的肠道和肝脏首过效应，他汀类药物的生物利用度很低，除普伐他汀外，其他药物均显示出活性代谢物。 11 停用他汀类药物六周后，他汀类药物的所有活性代谢物将被清除。

统计科目将作为自己的对照组。 因此，配对T检验将用于检验停用他汀类药物治疗前后ery-apoB的显着差异。 使用 Shapiro-Wilk 检验检查停用他汀类药物治疗前后 ery-apoB 的差异是否正常。 低于 0.05 的 P 值将被视为具有统计显着性。

正在进行的观察性研究显示接受和未接受他汀类药物治疗的受试者之间的平均差异为 0.25。 最近完成的一项试点显示了 0.64 的差异标准差，而不是之前估计的 0.50 标准差。 为了证明 ery-apoB 的显着差异，平均差异为 0.25 a.u.并且差异的 SD 为 0.64，则分析中应至少包含 53 名受试者（功效为 80%，α 为 0.05 双侧）。

安全报告 如果发生任何事情，研究者将通知受试者和审查认可的 METC，在此基础上，参与的不利条件似乎比研究计划中预见的要大得多。 该研究将暂停，等待经认可的 METC 进一步审查，除非怀疑危害受试者的健康。 调查员会注意让所有受试者了解情况。

不良事件 (AE) 定义为受试者在研究期间发生的任何不良经历，无论是否被认为与所研究的治疗相关。 将记录受试者自发报告的或研究者或其工作人员观察到的所有不良事件。 严重不良事件 (SAE) 是任何不良的医疗事件或影响，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长或存在于患者住院期间、导致持续性残疾或无行为能力或影响受试者的安全以任何方式。 这些严重的不良事件将通过门户网站“Toetsing Online”报告给批准该协议的认可 METC。

预计在六周内停用他汀类药物可能会发生的不良事件是发生急性心血管事件或“他汀类药物停药综合征”。 研究表明，在急性冠脉综合征、中风或血管手术后，停用他汀类药物治疗会导致更差的结果。 12 然而，在暂时停止他汀类药物治疗后，稳定性慢性冠状动脉疾病患者的不良结局并未增加。 12 他汀类药物相关肌肉不适的发生率为 1-10%。13 然而，停用他汀类药物 4 周后重新开始服用他汀类药物后出现与他汀类药物相关的肌肉不适的风险将非常小，因为研究对象在参与研究之前已经服用了相同的他汀类药物。 没有明确证据表明他汀类药物对 34.272 名研究对象的生活质量有任何重大危害或影响。 14