Vörösvértesthez kötött apolipoprotein B a sztatinterápia visszavonása után (EBABAST)

BEVEZETÉS:

Korábban kimutatták, hogy az aterogén apolipoprotein (apo) B lipoproteineket tartalmazó lipoproteinek kötődnek az eritocitákhoz.1-3 Laboratóriumunkban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az apoB eritrocitákhoz való kötődése (ery-apoB) a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) elleni védelem helyzetét tükrözheti. Az átlagos ery-apoB szignifikánsan alacsonyabb az ismert CVD-ben szenvedő alanyokban, mint az egészséges kontrollokban. A sztatinok alkalmazása azonban fontos zavaró tényező lehet, ismert LDL-C- és szérum-apoB-csökkentő hatásai miatt.5, 6 Jelenleg folyamatban lévő vizsgálati populációnkban a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek 91%-a részesült sztatinkezelésben, míg csak Az alanyok 19%-a nem szenved szívbetegségben. Az előzetes adatok azt mutatták, hogy a statinterápia legalább bizonyos mértékben befolyásolja az ery-apoB-t. Szerény, de szignifikáns negatív korrelációt találtak az ery-apoB és a szérum apoB, valamint az LDL-koleszterin között a sztatinokat nem kapó alanyokban (Pearson r -0,172 és -0,185, P < 0,05), de ezek a korrelációk elvesztek a sztatinokat használó alanyoknál. A sztatinok arról ismertek, hogy gátolják a HMG-CoA reduktázt, amely a májban szükséges a koleszterin szintéziséhez, és fokozza a máj LDL-receptorainak expresszióját, ami az LDL-koleszterin és a kapcsolódó apoB szintjének csökkenését eredményezi.7, 8 Elméletileg ery- Az apoB-t a sztatinok is csökkenthetik, ami magyarázat lehet az ery-apoB-ben mutatkozó különbségekre a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő vagy nem szenvedő alanyok között. Ennek az intervenciós vizsgálatnak a célja a statinterápia ery-apoB-re gyakorolt ​​hatásának feltárása.

CÉL:

A sztatinterápia hatásának vizsgálata az eritrocitákhoz kötött apolipoprotein B plazmaszintjére.

HIPOTÉZIS:

Az Ery-apoB megnő a sztatinok megvonása után a magasabb összplazma apoB miatt.

MÓDSZEREK ÉS ANYAGOK:

Vizsgálati populáció Az alanyok 18 éves vagy idősebb férfiak és nők, akik sztatinkezelésben részesülnek gyógyászati ​​célból, például primer vagy másodlagos hiperkoleszterinémia vagy szív- és érrendszeri betegségek miatt. A kizárási kritériumok az instabil angina pectoris, egy akut kardiovaszkuláris esemény (pl. szívinfarktus, perkután koszorúér beavatkozás, stroke vagy bypass műtét) az elmúlt 6 hónapban, vagy bármilyen más lipidcsökkentő gyógyszer, például ezetimib vagy fibrátok alkalmazása a sztatin terápia mellett az elmúlt 6 hónapban.

Dizájnt tanulni

Összesen 53 alany kétszer látogat el a járóbeteg-szakrendelésre. Az első látogatás során a következő eljárásokat hajtják végre:

• Kérdőív a páciens kórtörténetéről, gyógyszerprofiljáról és a háziorvos elérhetőségeiről.
• Antropometriai változók mérése (vérnyomás, hossz, súly és derék).
• Vénpunkció (1 véralvadási cső, 1 heparin cső, 1 EDTA cső és 1 glükóz cső, összesen 18 ml vér).
• A sztatinkezelés 6 hétig tartó átmeneti leállítása. Hat héttel az első vizit után a résztvevő alanyok ismét ellátogatnak a járóbeteg-klinikára egy újabb vénapunkcióra (1 véralvadási cső, 1 heparin tubus, 1 EDTA cső és 1 glükóz cső, összesen 18 ml vér). Az alanyok ezt követően újra kezdik az eredeti sztatinterápiát (ugyanaz a típusú gyógyszer és az adagolás). A sztatinterápiát azonban korábban kezdik meg, ha az alany akut kardiovaszkuláris eseményben szenved a vizsgálati időszak alatt. A vizsgálati alanyokat a vizsgálat befejezése után 8 héttel telefonon figyelik a nemkívánatos események miatt.

Beavatkozás A sztatin terápiát hat hétre leállítják.

Analitikai meghatározások A vesefunkció alapvető paramétereit, valamint a glükózt, a CRP-t, az összkoleszterint, a HDL-C-t és a TG-t a Synchrom LX analizátor (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA) segítségével határozzák meg. Az LDL-C értékeket a Friedewald-képlet segítségével számítják ki. Az ApoAI-t és az ApoB-t sebesség-nefelometriával határozzuk meg az IMAGE segítségével, a Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA) kereskedelmi forgalomban kapható kiteivel. A vérsejtszámot automatikusan meghatározzák az LH analizátorral (Beckman Coulter, CA, USA). A leukocita differenciálódást öt részből álló differenciálódásként határozzuk meg ugyanazon a műszeren. A vérsejteken lévő ApoB-t indirekt immunfluoreszcenciával lehet kimutatni, amelyet áramlási citometriával értékelnek ki, korábban validált és publikált.9

Szükséges anyagok

• Áramlási citométer (Beckman Coulter, USA)
• Az ery-apoB validált mérési protokollja áramlási citometrián
• Vénás vérvétel berendezés és vércsövek
• Finanszírozás: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis és Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis fedezi a költségeket

Vizsgálati termék A sztatinok gyógyszercsoportja a vizsgálat terméke. A leggyakrabban felírt sztatinok a szimvasztatin, az atorvasztatin, a rozuvasztatin, a pravasztatin és a fluvasztatin, 5 mg és 80 mg közötti dózisokkal, naponta egyszer adva.10 A sztatinok gátolják a HMG-CoA reduktázt, amely a májban szükséges a koleszterin szintéziséhez, és ezt követően csökkenti az LDL-koleszterint és a rokon apo B-szintet. a többi sztatin (1-3 óra).11 A sztatinok biohasznosulása alacsony a bélrendszerben és a májban kifejtett kiterjedt first-pass hatás miatt, és a pravasztatin kivételével mindegyik aktív metabolitot mutat.11 A sztatinok minden aktív metabolitja kiürül a sztatin-kezelés hat hétig tartó abbahagyása után.

Statisztika Az alanyok saját kontrollcsoportjukként szolgálnak. Ezért a páros T-tesztet fogják használni az ery-apoB szignifikáns különbségeinek tesztelésére a sztatinterápia megszakítása előtt és után. Az ery-apoB különbségeit a sztatinterápia megszakítása előtt és után a Shapiro-Wilk teszt segítségével ellenőrizzük a normalitás szempontjából. A 0,05 alatti P-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.

A folyamatban lévő megfigyeléses vizsgálatok átlagosan 0,25-ös különbséget mutattak ki a sztatinkezelést kapó és nem részesülő alanyok között. Egy nemrég befejezett kísérleti kísérlet 0,64-es eltérést mutatott a korábban becsült 0,50-es SD helyett. Az ery-apoB szignifikáns különbségének kimutatása átlagosan 0,25 a.u. és ha a különbség 0,64, akkor legalább 53 alanyt kell bevonni az elemzésbe (teljesítmény 80%, alfa 0,05 kétoldali).

Biztonsági jelentés A vizsgáló tájékoztatja az alanyokat és a felülvizsgáló akkreditált METC-t, ha bármi történik, ami alapján úgy tűnik, hogy a részvétel hátrányai lényegesen nagyobbak lehetnek, mint a kutatási javaslatban szerepelt. A vizsgálatot felfüggesztik az akkreditált METC további felülvizsgálatáig, kivéve, ha a gyanú veszélyezteti az alanyok egészségét. A vizsgáló gondoskodik arról, hogy minden alany tájékozott legyen.

A nemkívánatos események (AE) minden olyan nemkívánatos élményt jelentenek, amely az alanynál a vizsgálat során jelentkezik, függetlenül attól, hogy a vizsgált kezeléssel kapcsolatosnak tekinthető-e vagy sem. Az alany által spontán bejelentett, illetve a vizsgáló vagy munkatársai által megfigyelt összes nemkívánatos eseményt rögzíteni kell. Súlyos nemkívánatos esemény (SAE) minden olyan nemkívánatos orvosi esemény vagy hatás, amely bármely dózis esetén halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy meghosszabbítást igényel, vagy fennáll a betegek kórházi kezelésében, tartós rokkantsághoz vezet, vagy befolyásolja az alany biztonságát. bármilyen módon. Ezeket a súlyos nemkívánatos eseményeket a „Toetsing Online” internetes portálon keresztül jelentik a protokollt jóváhagyó akkreditált METC-nek.

A sztatinok hathetes megvonása során várható nemkívánatos események egy akut kardiovaszkuláris esemény vagy „sztatin-megvonási szindróma”. Tanulmányok kimutatták, hogy a sztatinterápia abbahagyása rosszabb kimenetelekkel jár akut koszorúér-szindróma, stroke vagy érműtét után.12 Statin krónikus koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél azonban a sztatinterápia átmeneti leállítását követően nem figyeltek meg a kedvezőtlen kimenetelek növekedését.12 A statinokkal összefüggő izompanaszok gyakorisága 1-10%.13 Mindazonáltal a sztatinnal kapcsolatos izompanaszok kockázata a sztatin-kezelés újraindítása után négy hét elteltével nagyon kicsi lesz, mivel a vizsgálati alanyok már a vizsgálatban való részvétel előtt ugyanazt a sztatint szedték. Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a sztatinok 34 272 vizsgálati alanyból álló csoportban jelentős károkat vagy életminőségi hatásokat okoztak volna.14