Erytrocyttbundet apolipoprotein B etter seponering av statinterapi (EBABAST)

INTRODUKSJON:

Tidligere har det blitt vist at aterogent apolipoprotein (apo) B som inneholder lipoproteiner binder seg til erytocytter.1-3 Studier fra vårt laboratorium har vist at bindingen av apoB på erytrocytter (ery-apoB) kan gjenspeile en situasjon med beskyttelse mot hjerte- og karsykdommer (CVD).4 Gjennomsnittlig ery-apoB er signifikant lavere hos personer med kjent hjerte-kar-sykdom sammenlignet med friske kontroller. Bruk av statiner kan imidlertid være en viktig forvirrende faktor på grunn av dens kjente LDL-C og serum apoB-senkende effekter.5, 6 I vår pågående studiepopulasjon var 91 % av pasientene med hjerte-kar-sykdom på statinbehandling sammenlignet med kun 19 % av forsøkspersonene uten CVD. Foreløpige data viste i det minste en viss effekt av statinbehandling på ery-apoB. En beskjeden, men signifikant negativ korrelasjon ble funnet mellom ery-apoB og serum-apoB og LDL-kolesterol hos personer uten statiner (Pearsons r -0,172 og -0,185, P < 0,05), men disse korrelasjonene gikk tapt hos personer som brukte statiner. Statiner er kjent for sin hemming av HMG-CoA-reduktase, som er nødvendig for at leveren skal syntetisere kolesterol, og øke ekspresjonen av lever-LDL-reseptorer som resulterer i senking av LDL-kolesterol og dets relaterte apoB.7, 8 I teorien er- apoB kan også senkes av statiner, noe som kan være en forklaring på forskjellene i ery-apoB mellom forsøkspersoner med eller uten CVD. Denne intervensjonsstudien skal utforske effekten av statinbehandling på ery-apoB.

MÅL:

For å undersøke effekten av statinbehandling på plasmanivåer av erytrocyttbundet apolipoprotein B.

HYPOTESE:

Ery-apoB vil øke etter seponering av statin på grunn av høyere total plasma-apoB.

METODER OG MATERIALER:

Studiepopulasjon Forsøkspersonene vil være menn og kvinner i alderen 18 år eller eldre som er på statinbehandling for medisinske formål som primær eller sekundær hyperkolesterolemi eller tilstedeværelse av CVD. Eksklusjonskriterier er ustabil angina pectoris, en akutt kardiovaskulær hendelse (dvs. hjerteinfarkt, perkutan koronar intervensjon, slag eller bypass-operasjon) i løpet av de siste 6 månedene eller bruk av andre lipidsenkende medikamenter som ezetimib eller fibrater i tillegg til statinbehandling i løpet av de siste 6 månedene.

Studere design

Totalt skal 53 forsøkspersoner besøke poliklinikken to ganger. Følgende prosedyrer vil bli utført under det første besøket:

• Spørreskjema for å få informasjon om pasientens sykehistorie, legemiddelprofil og allmennlegens kontaktinformasjon.
• Måling av antropometriske variabler (blodtrykk, lengde, vekt og midje).
• Venepunktur (1 blodpropprør, 1 heparinrør, 1 EDTA-rør og 1 glukoseslange, totalt 18 ml blod).
• Midlertidig seponering av statinbehandling i 6 uker. Seks uker etter det første besøket vil deltakende forsøkspersoner oppsøke poliklinikken igjen for en ny venepunktur (1 blodpropprør, 1 heparinrør, 1 EDTA-rør og 1 glukoseslange, totalt 18 ml blod). Forsøkspersonene vil starte på nytt med sin opprinnelige statinbehandling etterpå (samme type medikament og dosering). Statinbehandling vil imidlertid startes tidligere dersom forsøkspersonen lider av en akutt kardiovaskulær hendelse i løpet av studieperioden. Undersøkelsespersoner vil bli overvåket per telefon for uønskede hendelser 8 uker etter avsluttet studie.

Intervensjon Statinbehandling vil bli avbrutt i en periode på seks uker.

Analytiske bestemmelser Grunnleggende parametere for nyrefunksjon samt glukose, CRP, totalkolesterol, HDL-C og TG vil bli bestemt ved bruk av Synchrom LX analysator (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA). LDL-C-verdier vil bli beregnet ved hjelp av Friedewald-formelen. ApoAI og ApoB vil bli bestemt ved rate nefelometri ved bruk av IMAGE av kommersielt tilgjengelige sett levert av Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA). Blodcelletall vil bli bestemt automatisk ved hjelp av LH-analysator (Beckman Coulter, CA, USA). Leukocyttdifferensieringen vil bli bestemt som en femdelt differensiering på de samme instrumentene. ApoB på blodceller vil bli påvist ved indirekte immunfluorescens evaluert ved flowcytometri, tidligere validert og publisert.9

Nødvendige materialer

• Flowcytometer (Beckman Coulter, USA)
• Validert måleprotokoll for ery-apoB på flowcytometri
• Utstyr for blodprøvetaking og blodrør
• Finansiering: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis og Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis dekker kostnadene

Undersøkelsesprodukt Medisingruppen av statiner er undersøkelsesproduktet. De hyppigst foreskrevne statinene er simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin og fluvastatin med doser fra 5 mg til 80 mg administrert én gang daglig.10 Statiner hemmer HMG-CoA-reduktase, som er nødvendig for at leveren skal syntetisere kolesterol, og senker deretter LDL-kolesterol og dets relaterte apo B.7, 8 Atorvastatin og rosuvastatin viser den lengste terminale halveringstiden (11-14 timer) sammenlignet med de andre statinene (1-3 timer).11 Biotilgjengeligheten av statiner er lav på grunn av en omfattende first-pass-effekt i tarmen og i leveren, og alle unntatt pravastatin viser aktive metabolitter.11 Alle aktive metabolitter av statiner vil bli eliminert etter seponering av statiner i seks uker.

Statistikkfag vil fungere som sin egen kontrollgruppe. Derfor vil den sammenkoblede T-testen brukes til å teste for signifikante forskjeller i ery-apoB før og etter seponering av statinbehandling. Forskjellene i ery-apoB før og etter seponering av statinbehandling kontrolleres for normalitet ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. En P-verdi under 0,05 vil bli sett på som statistisk signifikant.

Pågående observasjonsstudier har vist en gjennomsnittlig forskjell på 0,25 mellom forsøkspersoner med og uten statinbehandling. En nylig fullført pilot har vist en SD på differansen på 0,64 i stedet for tidligere estimert SD på 0,50. For å demonstrere en signifikant forskjell på ery-apoB med en gjennomsnittlig forskjell på 0,25 a.u. og en SD på forskjellen på 0,64, bør minst 53 forsøkspersoner inkluderes i analysen (styrken er 80 %, alfa er 0,05 tosidig).

Sikkerhetsrapportering Etterforskeren vil informere forsøkspersonene og den gjennomgangsakkrediterte METC dersom noe skjer, på bakgrunn av dette ser det ut til at ulempene ved deltakelse kan være betydelig større enn det som var forutsett i forskningsforslaget. Studien vil bli suspendert i påvente av videre gjennomgang av den akkrediterte METC, bortsett fra i den grad mistanke setter forsøkspersonens helse i fare. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

Uønskede hendelser (AE) er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos et forsøksperson under studien, enten det anses relatert til den undersøkte behandlingen eller ikke. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert. En alvorlig uønsket hendelse (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved en hvilken som helst dose resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse eller som eksisterer i pasientenes sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende funksjonshemming eller påvirker sikkerheten til forsøkspersonene på noen måte. Disse alvorlige uønskede hendelsene vil bli rapportert gjennom nettportalen "Toetsing Online" til den akkrediterte METC som godkjente protokollen.

Bivirkninger som kan forventes ved seponering av statiner i en periode på seks uker er forekomsten av en akutt kardiovaskulær hendelse eller "statinabstinenssyndrom". Studier har vist at seponering av statinbehandling er assosiert med verre utfall etter et akutt koronarsyndrom, hjerneslag eller karkirurgi.12 Det ble imidlertid ikke observert noen økning i uønskede utfall hos pasienter med stabil kronisk koronararteriesykdom etter midlertidig seponering av statinbehandling.12 Prevalensen av statinrelaterte muskelplager er 1-10%.13 Imidlertid vil risikoen for statinrelaterte muskelplager etter restart av statinet etter seponering på fire uker være svært liten siden studiepersonene allerede hadde samme statin før de deltok i studien. Det er ingen klare bevis for noen signifikant skade eller effekt på livskvalitet forårsaket av statiner i en gruppe på 34 272 studiepersoner.14