Apolipoproteína B unida a eritrocitos después de la suspensión del tratamiento con estatinas (EBABAST)

INTRODUCCIÓN:

Anteriormente se ha demostrado que las lipoproteínas que contienen apolipoproteína aterogénica (apo) B se unen a los eritrocitos.1-3 Estudios de nuestro laboratorio han demostrado que la unión de la apoB a los eritrocitos (eri-apoB) puede reflejar una situación de protección frente a la enfermedad cardiovascular (ECV)4. La ery-apoB media es significativamente más baja en sujetos con ECV conocida en comparación con los controles sanos. Sin embargo, el uso de estatinas podría ser un factor de confusión importante, debido a sus conocidos efectos reductores del C-LDL y de la apoB sérica.5, 6 19% de los sujetos sin ECV. Los datos preliminares mostraron al menos algún efecto de la terapia con estatinas en ery-apoB. Se encontró una correlación negativa modesta pero significativa entre ery-apoB y apoB sérica y colesterol LDL en sujetos sin estatinas (r de Pearson -0.172 y -0.185, P < 0.05), pero estas correlaciones se perdieron en sujetos que usaban estatinas. Las estatinas son conocidas por su inhibición de la HMG-CoA reductasa, que es necesaria para que el hígado sintetice colesterol, y aumentan la expresión de los receptores hepáticos de LDL, lo que da como resultado una reducción del colesterol LDL y su apoB relacionada.7, 8 En teoría, todo Las estatinas también pueden reducir la apoB, lo que podría ser una explicación de las diferencias en la eri-apoB entre sujetos con o sin CVD. Este estudio de intervención es para explorar los efectos de la terapia con estatinas en ery-apoB.

APUNTAR:

Investigar los efectos del tratamiento con estatinas sobre los niveles plasmáticos de apolipoproteína B unida a eritrocitos.

HIPÓTESIS:

La Ery-apoB aumentará después de la suspensión de las estatinas debido a una mayor apoB plasmática total.

MÉTODOS Y MATERIALES:

Población de estudio Los sujetos serán hombres y mujeres de 18 años o más que reciben tratamiento con estatinas por motivos médicos, como hipercolesterolemia primaria o secundaria o la presencia de ECV. Los criterios de exclusión son la angina de pecho inestable, un evento cardiovascular agudo (es decir, infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, ictus o cirugía de bypass) en los últimos 6 meses o el uso de cualquier otro fármaco hipolipemiante como ezetimiba o fibratos además del tratamiento con estatinas en los últimos 6 meses.

Diseño del estudio

Un total de 53 sujetos visitarán la clínica ambulatoria dos veces. Los siguientes procedimientos se realizarán durante la primera visita:

• Cuestionario para obtener información sobre la historia clínica del paciente, el perfil de medicación y los datos de contacto de los médicos generales.
• Medición de variables antropométricas (presión arterial, talla, peso y cintura).
• Venopunción (1 tubo Coágulo, 1 tubo Heparina, 1 tubo EDTA y 1 tubo Glucosa, un total de 18ml de sangre).
• Suspensión temporal de la terapia con estatinas durante 6 semanas. Seis semanas después de la primera visita, los sujetos participantes acudirán nuevamente a la consulta externa para otra punción venosa (1 tubo de coágulo, 1 tubo de heparina, 1 tubo de EDTA y 1 tubo de glucosa, un total de 18 ml de sangre). Posteriormente, los sujetos comenzarán de nuevo con su tratamiento original con estatinas (mismo tipo de fármaco y dosis). Sin embargo, la terapia con estatinas se iniciará antes si el sujeto sufre un evento cardiovascular agudo durante el período de estudio. Los sujetos del estudio serán monitoreados por teléfono en busca de eventos adversos 8 semanas después de finalizar el estudio.

Intervención El tratamiento con estatinas se interrumpirá durante un período de seis semanas.

Determinaciones analíticas Los parámetros básicos de función renal, así como glucosa, PCR, colesterol total, HDL-C y TG se determinarán mediante el analizador Synchrom LX (Beckman Coulter, Anaheim CA, EE. UU.). Los valores de LDL-C se calcularán utilizando la fórmula de Friedewald. La ApoAI y la ApoB se determinarán mediante nefelometría de frecuencia utilizando IMAGE mediante kits disponibles en el mercado proporcionados por Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, EE. UU.). Los recuentos de células sanguíneas se determinarán automáticamente utilizando el analizador LH (Beckman Coulter, CA, EE. UU.). La diferenciación de leucocitos se determinará como una diferenciación de cinco partes en los mismos instrumentos. La ApoB en células sanguíneas será detectada por inmunofluorescencia indirecta evaluada por citometría de flujo, previamente validada y publicada9.

Los materiales requeridos

• Citómetro de flujo (Beckman Coulter, EE. UU.)
• Protocolo de medición validado para ery-apoB en citometría de flujo
• Equipo de extracción de sangre venosa y tubos de sangre
• Financiamiento: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis y Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis cubren los costos

Producto en investigación El grupo de medicamentos de las estatinas es el producto de la investigación. Las estatinas prescritas con mayor frecuencia son simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina y fluvastatina con dosis que van desde 5 mg a 80 mg administrados una vez al día10. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, que es necesaria para que el hígado sintetice el colesterol, y posteriormente reduce el colesterol LDL y su apo B relacionada.7, 8 La atorvastatina y la rosuvastatina muestran la vida media terminal más larga (11-14 horas) en comparación con las otras estatinas (1-3 horas).11 La biodisponibilidad de las estatinas es baja debido a un extenso efecto de primer paso a nivel intestinal y hepático y todas excepto la pravastatina muestran metabolitos activos.11 Todos los metabolitos activos de las estatinas se eliminarán después de la interrupción de las estatinas durante seis semanas.

Los sujetos de estadística servirán como su propio grupo de control. Por lo tanto, la prueba T pareada se usará para probar diferencias significativas en ery-apoB antes y después de la suspensión de la terapia con estatinas. Se comprueba la normalidad de las diferencias en ery-apoB antes y después de la suspensión del tratamiento con estatinas mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Un valor P por debajo de 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Los estudios observacionales en curso han mostrado una diferencia media de 0,25 entre sujetos con y sin tratamiento con estatinas. Un piloto completado recientemente ha mostrado una SD de la diferencia de 0,64 en lugar de la SD estimada previamente de 0,50. Para demostrar una diferencia significativa de ery-apoB con una diferencia media de 0,25 a.u. y una desviación estándar de la diferencia de 0,64, se deben incluir al menos 53 sujetos en el análisis (el poder es del 80 %, el alfa es de 0,05 de dos colas).

Informes de seguridad El investigador informará a los sujetos y al METC acreditado de revisión si ocurre algo, sobre la base de lo cual parece que las desventajas de la participación pueden ser significativamente mayores de lo previsto en la propuesta de investigación. El estudio se suspenderá en espera de una revisión adicional por parte del METC acreditado, excepto en la medida en que la sospecha ponga en peligro la salud de los sujetos. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

Los eventos adversos (AE) se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con el tratamiento investigado. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal. Un evento adverso grave (SAE) es cualquier evento o efecto médico adverso que a cualquier dosis resulte en la muerte, sea potencialmente mortal, requiera hospitalización o prolongación o existente en la hospitalización de los pacientes, resulte en discapacidad persistente o afecte la seguridad de los sujetos. de cualquier manera. Estos eventos adversos graves serán informados a través del portal web "Toetsing Online" al METC acreditado que aprobó el protocolo.

Los eventos adversos que pueden esperarse con respecto a la suspensión de estatinas durante un período de seis semanas son la aparición de un evento cardiovascular agudo o "síndrome de abstinencia de estatinas". Los estudios han demostrado que la interrupción del tratamiento con estatinas se asocia con peores resultados después de un síndrome coronario agudo, un accidente cerebrovascular o una cirugía vascular.12 Sin embargo, no se observó un aumento en los resultados adversos en pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica estable luego de la interrupción temporal de la terapia con estatinas.12 La prevalencia de molestias musculares relacionadas con las estatinas es del 1 al 10 %.13 Sin embargo, el riesgo de molestias musculares relacionadas con las estatinas después de reiniciar la estatina después de la suspensión de cuatro semanas será muy pequeño, ya que los sujetos del estudio ya estaban tomando la misma estatina antes de participar en el estudio. No hay evidencia clara de ningún daño o efecto significativo en la calidad de vida causado por las estatinas en un grupo de 34.272 sujetos de estudio.14