Erythrozytengebundenes Apolipoprotein B nach Absetzen der Statintherapie (EBABAST)

EINFÜHRUNG:

Zuvor wurde gezeigt, dass atherogenes Apolipoprotein (Apo) B enthaltende Lipoproteine ​​an Erythozyten binden.1-3 Studien aus unserem Labor haben gezeigt, dass die Bindung von apoB an Erythrozyten (ery-apoB) eine Schutzsituation gegen kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) widerspiegeln kann.4 Der mittlere ery-apoB-Wert ist bei Probanden mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant niedriger. Die Anwendung von Statinen könnte jedoch aufgrund ihrer bekannten LDL-C- und Serum-ApoB-senkenden Wirkungen ein wichtiger Störfaktor sein.5, 6 In unserer laufenden Studienpopulation erhielten 91 % der Patienten mit CVD eine Statintherapie im Vergleich zu nur 19 % der Probanden ohne CVD. Vorläufige Daten zeigten zumindest eine gewisse Wirkung der Statintherapie auf ery-apoB. Eine mäßige, aber signifikante negative Korrelation wurde zwischen ery-apoB und Serum-apoB und LDL-Cholesterin bei Probanden ohne Statine gefunden (Pearson's r -0,172 und -0,185, P < 0,05), aber diese Korrelationen gingen bei Probanden verloren, die Statine einnahmen. Statine sind bekannt für ihre Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, die für die Leber erforderlich ist, um Cholesterin zu synthetisieren, und erhöhen die Expression von hepatischen LDL-Rezeptoren, was zu einer Senkung von LDL-Cholesterin und dem damit verbundenen ApoB führt.7, 8 Theoretisch sehr apoB kann auch durch Statine gesenkt werden, was eine Erklärung für die Unterschiede in ery-apoB zwischen Probanden mit oder ohne CVD sein könnte. Diese interventionelle Studie soll die Auswirkungen einer Statintherapie auf ery-apoB untersuchen.

ZIEL:

Es sollten die Auswirkungen einer Statintherapie auf die Plasmaspiegel von Erythrozyten-gebundenem Apolipoprotein B untersucht werden.

HYPOTHESE:

Ery-apoB steigt nach Absetzen des Statins aufgrund des höheren Gesamtplasma-apoB an.

METHODEN UND MATERIALIEN:

Studienpopulation Bei den Probanden handelt es sich um Männer und Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter, die aus medizinischen Gründen wie primärer oder sekundärer Hypercholesterinämie oder dem Vorhandensein von CVD eine Statintherapie erhalten. Ausschlusskriterien sind instabile Angina pectoris, ein akutes kardiovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention, Schlaganfall oder Bypass-Operation) in den letzten 6 Monaten oder die Anwendung anderer lipidsenkender Arzneimittel wie Ezetimib oder Fibrate neben der Statintherapie in den letzten 6 Monaten.

Studiendesign

Insgesamt 53 Probanden besuchen die Ambulanz zweimal. Die folgenden Verfahren werden während des ersten Besuchs durchgeführt:

• Fragebogen, um Informationen über die Krankengeschichte des Patienten, das Medikationsprofil und die Kontaktinformationen des Hausarztes zu erhalten.
• Messung anthropometrischer Variablen (Blutdruck, Länge, Gewicht und Taille).
• Venenpunktion (1 Clot-Röhrchen, 1 Heparin-Röhrchen, 1 EDTA-Röhrchen und 1 Glucose-Röhrchen, insgesamt 18 ml Blut).
• Vorübergehende Unterbrechung der Statintherapie für 6 Wochen. Sechs Wochen nach dem ersten Besuch kommen die teilnehmenden Probanden erneut in die Ambulanz für eine weitere Venenpunktion (1 Clot-Röhrchen, 1 Heparin-Röhrchen, 1 EDTA-Röhrchen und 1 Glucose-Röhrchen, insgesamt 18 ml Blut). Die Probanden beginnen danach wieder mit ihrer ursprünglichen Statintherapie (gleiche Art von Medikament und Dosierung). Die Statintherapie wird jedoch früher begonnen, wenn der Proband während des Studienzeitraums an einem akuten kardiovaskulären Ereignis leidet. Die Studienteilnehmer werden 8 Wochen nach Abschluss der Studie telefonisch auf unerwünschte Ereignisse überwacht.

Die Intervention Statin-Therapie wird für einen Zeitraum von sechs Wochen unterbrochen.

Analytische Bestimmungen Grundlegende Parameter für die Nierenfunktion sowie Glukose, CRP, Gesamtcholesterin, HDL-C und TG werden mit dem Synchrom LX-Analysegerät (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA) bestimmt. LDL-C-Werte werden nach der Friedewald-Formel berechnet. ApoAI und ApoB werden durch Geschwindigkeitsnephelometrie unter Verwendung von IMAGE durch im Handel erhältliche Kits bestimmt, die von Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA) bereitgestellt werden. Die Anzahl der Blutkörperchen wird automatisch unter Verwendung eines LH-Analysators (Beckman Coulter, CA, USA) bestimmt. Die Leukozytendifferenzierung wird als fünfteilige Differenzierung auf den gleichen Instrumenten bestimmt. ApoB auf Blutzellen wird durch indirekte Immunfluoreszenz nachgewiesen, die durch Durchflusszytometrie ausgewertet wird, die zuvor validiert und veröffentlicht wurde.9

Benötigtes Material

• Durchflusszytometer (Beckman Coulter, USA)
• Validiertes Messprotokoll für ery-apoB in der Durchflusszytometrie
• Geräte zur venösen Blutentnahme und Blutschläuche
• Finanzierung: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis und Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis übernehmen die Kosten

Prüfprodukt Die Medikamentengruppe der Statine ist das Prüfprodukt. Die am häufigsten verschriebenen Statine sind Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin und Fluvastatin mit Dosierungen zwischen 5 mg und 80 mg einmal täglich.10 Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, die für die Leber erforderlich ist, um Cholesterin zu synthetisieren, und senken anschließend das LDL-Cholesterin und das damit verwandte Apo B.7, 8 Atorvastatin und Rosuvastatin weisen im Vergleich dazu die längste terminale Halbwertszeit (11–14 Stunden) auf die anderen Statine (1-3 Stunden).11 Die Bioverfügbarkeit von Statinen ist aufgrund eines ausgedehnten First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber gering, und alle außer Pravastatin zeigen aktive Metaboliten.11 Alle aktiven Metaboliten von Statinen werden nach sechswöchigem Absetzen von Statinen eliminiert.

Statistische Probanden dienen als ihre eigene Kontrollgruppe. Daher wird der gepaarte T-Test verwendet, um signifikante Unterschiede in ery-apoB vor und nach Absetzen der Statintherapie zu testen. Die Unterschiede im ery-apoB vor und nach Absetzen der Statintherapie werden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität überprüft. Ein P-Wert unter 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Laufende Beobachtungsstudien haben einen mittleren Unterschied von 0,25 zwischen Probanden mit und ohne Statintherapie gezeigt. Ein kürzlich abgeschlossenes Pilotprojekt hat eine SD der Differenz von 0,64 anstelle der zuvor geschätzten SD von 0,50 gezeigt. Um einen signifikanten Unterschied von ery-apoB mit einem mittleren Unterschied von 0,25 a.u. und einer SD der Differenz von 0,64 sollten mindestens 53 Probanden in die Analyse einbezogen werden (Power ist 80 %, Alpha ist 0,05 zweiseitig).

Sicherheitsberichterstattung Der Prüfer wird die Probanden und das prüfende akkreditierte METC informieren, wenn etwas eintritt, aufgrund dessen die Nachteile einer Teilnahme deutlich größer sein könnten als im Forschungsvorschlag vorgesehen. Die Studie wird bis zur weiteren Überprüfung durch das akkreditierte METC ausgesetzt, es sei denn, der Verdacht besteht, dass die Gesundheit der Probanden gefährdet ist. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

Unerwünschte Ereignisse (AE) sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie mit der untersuchten Behandlung in Zusammenhang steht oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts erfordert oder im Krankenhausaufenthalt des Patienten besteht, zu einer dauerhaften Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt oder die Sicherheit der Patienten beeinträchtigt in irgendeiner Weise. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden über das Webportal „Toetsing Online“ an das akkreditierte METC gemeldet, das das Protokoll genehmigt hat.

Zu erwartende Nebenwirkungen beim Absetzen von Statinen über einen Zeitraum von sechs Wochen sind das Auftreten eines akuten kardiovaskulären Ereignisses oder das „Statin-Entzugssyndrom“. Studien haben gezeigt, dass das Absetzen einer Statintherapie nach einem akuten Koronarsyndrom, einem Schlaganfall oder einer Gefäßoperation mit schlechteren Ergebnissen einhergeht.12 Bei Patienten mit stabiler chronischer koronarer Herzkrankheit wurde jedoch nach vorübergehendem Absetzen der Statintherapie kein Anstieg der Nebenwirkungen beobachtet.12 Die Prävalenz von Statin-bedingten Muskelbeschwerden liegt bei 1-10 %.13 Das Risiko von statinbedingten Muskelbeschwerden nach Wiederaufnahme des Statins nach vierwöchiger Unterbrechung wird jedoch sehr gering sein, da die Studienteilnehmer bereits vor Teilnahme an der Studie dasselbe Statin einnahmen. Es gibt keine eindeutigen Hinweise auf signifikante Schäden oder Auswirkungen auf die Lebensqualität durch Statine in einer Gruppe von 34.272 Studienteilnehmern.14