Apolipoprotéine B liée aux érythrocytes après l'arrêt du traitement par statine (EBABAST)

INTRODUCTION:

Auparavant, il a été démontré que l'apolipoprotéine (apo) B athérogène contenant des lipoprotéines se lie aux érythocytes.1-3 Des études de notre laboratoire ont montré que la liaison de l'apoB sur les érythrocytes (ery-apoB) peut refléter une situation de protection contre les maladies cardiovasculaires (MCV).4 L'ery-apoB moyenne est significativement plus faible chez les sujets atteints de maladies cardiovasculaires connues par rapport aux témoins sains. Cependant, l'utilisation de statines pourrait être un important facteur de confusion, en raison de ses effets connus de réduction du LDL-C et de l'apoB sérique.5, 6 Dans notre population d'étude en cours, 91 % des patients atteints de MCV étaient sous 19% des sujets sans CVD. Les données préliminaires ont montré au moins un effet du traitement par statine sur ery-apoB. Une corrélation négative modeste mais significative a été trouvée entre ery-apoB et l'apoB sérique et le cholestérol LDL chez les sujets sans statines (r de Pearson -0,172 et -0,185, P <0,05) mais ces corrélations ont été perdues chez les sujets utilisant des statines. Les statines sont connues pour leur inhibition de la HMG-CoA réductase, qui est nécessaire au foie pour synthétiser le cholestérol, et pour augmenter l'expression des récepteurs LDL hépatiques, ce qui entraîne une baisse du cholestérol LDL et de son apoB apparentée.7, 8 En théorie, ery- L'apoB peut également être abaissée par les statines, ce qui pourrait expliquer les différences d'ery-apoB entre les sujets avec ou sans MCV. Cette étude interventionnelle vise à explorer les effets du traitement par statine sur ery-apoB.

BUT:

Étudier les effets du traitement par statine sur les taux plasmatiques d'apolipoprotéine B liée aux érythrocytes.

HYPOTHÈSE:

Ery-apoB augmentera après le retrait des statines en raison d'une apoB plasmatique totale plus élevée.

MÉTHODES ET MATÉRIAUX :

Population à l'étude Les sujets seront des hommes et des femmes âgés de 18 ans ou plus qui suivent un traitement par statine à des fins médicales telles que l'hypercholestérolémie primaire ou secondaire ou la présence de maladies cardiovasculaires. Les critères d'exclusion sont l'angine de poitrine instable, un événement cardiovasculaire aigu (c.-à-d. infarctus du myocarde, intervention coronarienne percutanée, accident vasculaire cérébral ou pontage) au cours des 6 derniers mois ou l'utilisation de tout autre médicament hypolipémiant comme l'ézétimibe ou les fibrates en plus d'un traitement par statine au cours des 6 derniers mois.

Étudier le design

Au total, 53 sujets se rendront deux fois à la clinique externe. Les procédures suivantes seront effectuées lors de la première visite :

• Questionnaire pour obtenir des informations sur les antécédents médicaux du patient, son profil médicamenteux et les coordonnées des médecins généralistes.
• Mesure de variables anthropométriques (tension artérielle, taille, poids et tour de taille).
• Ponction veineuse (1 tube de caillot, 1 tube d'héparine, 1 tube d'EDTA et 1 tube de glucose, un total de 18 ml de sang).
• Arrêt temporaire du traitement par statine pendant 6 semaines. Six semaines après la première visite, les sujets participants se rendront à nouveau à la clinique externe pour une autre ponction veineuse (1 tube de caillot, 1 tube d'héparine, 1 tube d'EDTA et 1 tube de glucose, un total de 18 ml de sang). Les sujets recommenceront ensuite leur traitement par statines d'origine (même type de médicament et même dosage). Cependant, le traitement par statine sera initié plus tôt si le sujet souffre d'un événement cardiovasculaire aigu au cours de la période d'étude. Les sujets de l'étude seront surveillés par téléphone pour les événements indésirables 8 semaines après la fin de l'étude.

Intervention Le traitement par statine sera interrompu pendant une période de six semaines.

Déterminations analytiques Les paramètres de base de la fonction rénale ainsi que le glucose, la CRP, le cholestérol total, le HDL-C et les TG seront déterminés à l'aide de l'analyseur Synchrom LX (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA). Les valeurs de LDL-C seront calculées à l'aide de la formule de Friedewald. ApoAI et ApoB seront déterminées par néphélométrie de vitesse en utilisant IMAGE par des kits disponibles dans le commerce fournis par Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA). Le nombre de cellules sanguines sera déterminé automatiquement à l'aide d'un analyseur LH (Beckman Coulter, CA, USA). La différenciation leucocytaire sera déterminée comme une différenciation en cinq parties sur les mêmes instruments. L'ApoB sur les cellules sanguines sera détectée par immunofluorescence indirecte évaluée par cytométrie en flux, précédemment validée et publiée.9

Matériaux nécessaires

• Cytomètre en flux (Beckman Coulter, USA)
• Protocole de mesure validé pour ery-apoB en cytométrie en flux
• Matériel de prélèvement sanguin veineux et tubes sanguins
• Financement : Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis et Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis couvrent les frais

Produit de recherche Le groupe de médicaments des statines est le produit de la recherche. Les statines les plus fréquemment prescrites sont la simvastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la pravastatine et la fluvastatine avec des doses allant de 5 mg à 80 mg administrées une fois par jour.10 Les statines inhibent l'HMG-CoA réductase, qui est nécessaire au foie pour synthétiser le cholestérol, et abaissent par la suite le cholestérol LDL et son apo B.7, 8 L'atorvastatine et la rosuvastatine présentent la demi-vie terminale la plus longue (11-14 heures) par rapport à les autres statines (1-3 heures).11 La biodisponibilité des statines est faible en raison d'un important effet de premier passage dans l'intestin et le foie et toutes sauf la pravastatine présentent des métabolites actifs.11 Tous les métabolites actifs des statines seront éliminés après l'arrêt des statines pendant six semaines.

Les sujets statistiques serviront de leur propre groupe de contrôle. Par conséquent, le test T apparié sera utilisé pour tester les différences significatives d'ery-apoB avant et après l'arrêt du traitement par statine. La normalité des différences d'ery-apoB avant et après l'arrêt du traitement par statine est vérifiée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Une valeur P inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Des études observationnelles en cours ont montré une différence moyenne de 0,25 entre les sujets avec et sans traitement par statine. Un pilote récemment achevé a montré un SD de la différence de 0,64 au lieu du SD précédemment estimé de 0,50. Pour démontrer une différence significative d'ery-apoB avec une différence moyenne de 0,25 u.a. et un SD de la différence de 0,64, au moins 53 sujets doivent être inclus dans l'analyse (la puissance est de 80 %, l'alpha est de 0,05 bilatéral).

Rapports de sécurité L'investigateur informera les sujets et le METC accrédité examinateur si quelque chose se produit, sur la base duquel il apparaît que les inconvénients de la participation peuvent être considérablement plus importants que prévu dans la proposition de recherche. L'étude sera suspendue dans l'attente d'un examen plus approfondi par le METC accrédité, sauf dans la mesure où des soupçons compromettent la santé des sujets. L'investigateur veillera à ce que tous les sujets soient tenus informés.

Les événements indésirables (EI) sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours de l'étude, qu'elle soit ou non considérée comme liée au traitement étudié. Tous les événements indésirables rapportés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés. Un événement indésirable grave (EIG) est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou une prolongation ou existe dans l'hospitalisation des patients, entraîne une incapacité persistante ou affecte la sécurité des sujets de quelque manière que. Ces événements indésirables graves seront signalés via le portail Web "Toetsing Online" au METC accrédité qui a approuvé le protocole.

Les événements indésirables auxquels on peut s'attendre concernant l'arrêt des statines pendant une période de six semaines sont la survenue d'un événement cardiovasculaire aigu ou "syndrome de sevrage des statines". Des études ont montré que l'arrêt du traitement par statine est associé à de moins bons résultats après un syndrome coronarien aigu, un accident vasculaire cérébral ou une chirurgie vasculaire.12 Cependant, aucune augmentation des effets indésirables n'a été observée chez les patients atteints de maladie coronarienne chronique stable après l'arrêt temporaire du traitement par statine.12 La prévalence des plaintes musculaires liées aux statines est de 1 à 10 %.13 Cependant, le risque de douleurs musculaires liées aux statines après le redémarrage de la statine après un arrêt de quatre semaines sera très faible puisque les sujets de l'étude prenaient déjà la même statine avant de participer à l'étude. Il n'y a aucune preuve claire d'un préjudice ou d'effets significatifs sur la qualité de vie causés par les statines dans un groupe de 34 272 sujets de l'étude.14