Erytrocytbundet apolipoprotein B efter seponering af statinterapi (EBABAST)

INTRODUKTION:

Tidligere er det blevet vist, at atherogent apolipoprotein (apo) B-holdige lipoproteiner binder til erytocytter.1-3 Undersøgelser fra vores laboratorium har vist, at bindingen af ​​apoB på erytrocytter (ery-apoB) kan afspejle en situation med beskyttelse mod kardiovaskulær sygdom (CVD).4 Gennemsnitlig ery-apoB er signifikant lavere hos forsøgspersoner med kendt CVD sammenlignet med raske kontroller. Brugen af ​​statiner kan dog være en vigtig forvirrende faktor på grund af dets kendte LDL-C og serum apoB-sænkende virkninger.5, 6 I vores igangværende undersøgelsespopulation var 91 % af patienterne med hjerte-kar-sygdomme i statinbehandling sammenlignet med kun 19% af forsøgspersonerne uden CVD. Foreløbige data viste i det mindste en vis effekt af statinbehandling på ery-apoB. En beskeden, men signifikant negativ korrelation blev fundet mellem ery-apoB og serum apoB og LDL-kolesterol hos forsøgspersoner uden statiner (Pearson's r -0,172 og -0,185, P < 0,05), men disse korrelationer gik tabt hos forsøgspersoner, der brugte statiner. Statiner er kendt for deres hæmning af HMG-CoA-reduktase, som er nødvendig for, at leveren kan syntetisere kolesterol, og øge ekspressionen af ​​hepatiske LDL-receptorer, hvilket resulterer i sænkning af LDL-kolesterol og dets relaterede apoB.7, 8 I teorien er- apoB kan også sænkes af statiner, hvilket kunne være en forklaring på forskellene i ery-apoB mellem forsøgspersoner med eller uden CVD. Denne interventionelle undersøgelse skal undersøge virkningerne af statinbehandling på ery-apoB.

SIGTE:

For at undersøge virkningerne af statinbehandling på plasmaniveauer af erytrocytbundet apolipoprotein B.

HYPOTESE:

Ery-apoB vil stige efter statinabstinenser på grund af højere total plasma-apoB.

METODER OG MATERIALER:

Undersøgelsespopulation Forsøgspersonerne vil være mænd og kvinder i alderen 18 år eller ældre, som er i statinbehandling til medicinske formål, såsom primær eller sekundær hyperkolesterolæmi eller tilstedeværelsen af ​​CVD. Eksklusionskriterier er ustabil angina pectoris, en akut kardiovaskulær hændelse (dvs. myokardieinfarkt, perkutan koronar intervention, slagtilfælde eller bypass-operation) inden for de sidste 6 måneder eller brug af ethvert andet lipidsænkende lægemiddel som ezetimib eller fibrater udover statinbehandling inden for de sidste 6 måneder.

Studere design

I alt 53 forsøgspersoner vil besøge ambulatoriet to gange. Følgende procedurer vil blive udført under det første besøg:

• Spørgeskema for at få information om patientens sygehistorie, medicinprofil og de praktiserende lægers kontaktoplysninger.
• Måling af antropometriske variabler (blodtryk, længde, vægt og talje).
• Venepunktur (1 koagulationsrør, 1 heparinglas, 1 EDTA-rør og 1 glukoserør, i alt 18 ml blod).
• Midlertidig seponering af statinbehandling i 6 uger. Seks uger efter det første besøg vil de deltagende forsøgspersoner gå i ambulatoriet igen for endnu en venepunktur (1 koaguleringsglas, 1 heparinrør, 1 EDTA-rør og 1 glukoseslange, i alt 18 ml blod). Forsøgspersonerne starter igen med deres oprindelige statinbehandling bagefter (samme type lægemiddel og dosering). Statinbehandling vil dog blive påbegyndt tidligere, hvis forsøgspersonen lider af en akut kardiovaskulær hændelse i undersøgelsesperioden. Undersøgelsespersoner vil blive overvåget telefonisk for bivirkninger 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

Intervention Statinbehandling vil blive afbrudt i en periode på seks uger.

Analytiske bestemmelser Grundlæggende parametre for nyrefunktion samt glucose, CRP, total kolesterol, HDL-C og TG vil blive bestemt ved hjælp af Synchrom LX analysator (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA). LDL-C-værdier vil blive beregnet ved hjælp af Friedewald-formlen. ApoAI og ApoB vil blive bestemt ved rate nefelometri ved hjælp af IMAGE af kommercielt tilgængelige kits leveret af Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, USA). Blodcelletal vil blive bestemt automatisk ved hjælp af LH-analysator (Beckman Coulter, CA, USA). Leukocytdifferentieringen vil blive bestemt som en femdelt differentiering på de samme instrumenter. ApoB på blodceller vil blive påvist ved indirekte immunfluorescens evalueret ved flowcytometri, tidligere valideret og offentliggjort.9

Nødvendige materialer

• Flowcytometer (Beckman Coulter, USA)
• Valideret måleprotokol for ery-apoB på flowcytometri
• Venøst ​​blodudtagningsudstyr og blodrør
• Finansiering: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis og Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis dækker omkostningerne

Undersøgelsesprodukt Medicingruppen af ​​statiner er undersøgelsesproduktet. De hyppigst ordinerede statiner er simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin og fluvastatin med doser fra 5 mg til 80 mg administreret én gang dagligt.10 Statiner hæmmer HMG-CoA-reduktase, som er nødvendig for, at leveren kan syntetisere kolesterol, og sænker efterfølgende LDL-kolesterol og dets beslægtede apo B.7, 8 Atorvastatin og rosuvastatin viser den længste terminale halveringstid (11-14 timer) sammenlignet med de øvrige statiner (1-3 timer).11 Biotilgængeligheden af ​​statiner er lav på grund af en omfattende first-pass effekt i tarmen og leveren, og alt undtagen pravastatin viser aktive metabolitter.11 Alle aktive metabolitter af statiner vil blive elimineret efter seponering af statiner i seks uger.

Statistikfag vil fungere som deres egen kontrolgruppe. Derfor vil den parrede T-test blive brugt til at teste for signifikante forskelle i ery-apoB før og efter seponering af statinbehandling. Forskellene i ery-apoB før og efter seponering af statinbehandling kontrolleres for normalitet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen. En P-værdi under 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Igangværende observationsstudier har vist en gennemsnitlig forskel på 0,25 mellem forsøgspersoner med og uden statinbehandling. En nyligt afsluttet pilot har vist en SD på forskellen på 0,64 i stedet for tidligere estimeret SD på 0,50. For at påvise en signifikant forskel på ery-apoB med en gennemsnitlig forskel på 0,25 a.u. og en SD på forskellen på 0,64, skal mindst 53 forsøgspersoner inkluderes i analysen (styrken er 80 %, alfa er 0,05 tosidet).

Sikkerhedsrapportering Investigator vil informere forsøgspersonerne og den gennemgående akkrediterede METC, hvis der sker noget, på baggrund af hvilket det ser ud til, at ulemperne ved deltagelse kan være væsentligt større end forudset i forskningsforslaget. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af yderligere gennemgang af den akkrediterede METC, undtagen i det omfang mistanke bringer forsøgspersonernes helbred i fare. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

Uønskede hændelser (AE) defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til den undersøgte behandling eller ej. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret. En alvorlig uønsket hændelse (SAE) er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse eller eksisterer i patienters hospitalsindlæggelse, resulterer i vedvarende invaliditet eller påvirker forsøgspersonernes sikkerhed på nogen måde. Disse alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret via webportalen "Toetsing Online" til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen.

Bivirkninger, der kan forventes i forbindelse med seponering af statiner i en periode på seks uger, er forekomsten af ​​en akut kardiovaskulær hændelse eller "statinabstinenssyndrom". Undersøgelser har vist, at seponering af statinbehandling er forbundet med værre resultater efter et akut koronarsyndrom, slagtilfælde eller karkirurgi.12 Der blev dog ikke observeret nogen stigning i uønskede resultater hos patienter med stabil kronisk koronararteriesygdom efter den midlertidige seponering af statinbehandling.12 Forekomsten af ​​statinrelaterede muskelsygdomme er 1-10%.13 Imidlertid vil risikoen for statinrelaterede muskellidelser efter genstart af statin efter fire ugers ophør være meget lille, da forsøgspersoner allerede var på den samme statin før deltagelse i undersøgelsen. Der er ingen klare beviser for nogen signifikant skade eller effekt på livskvalitet forårsaget af statiner i en gruppe på 34.272 forsøgspersoner.14