Apolipoproteína B ligada a eritrócitos após a retirada da terapia com estatina (EBABAST)

INTRODUÇÃO:

Anteriormente, foi demonstrado que apolipoproteína aterogênica (apo) B contendo lipoproteínas se liga a eritrócitos.1-3 Estudos de nosso laboratório demonstraram que a ligação da apoB aos eritrócitos (ery-apoB) pode refletir uma situação de proteção contra doenças cardiovasculares (DCV).4 A média de ery-apoB é significativamente menor em indivíduos com DCV conhecida em comparação com controles saudáveis. No entanto, o uso de estatinas pode ser um importante fator de confusão, devido aos seus conhecidos efeitos de redução do LDL-C e da apoB sérica.5,6 Em nossa população de estudo em andamento, 91% dos pacientes com DCV estavam em terapia com estatina em comparação com 19% dos indivíduos sem DCV. Dados preliminares mostraram pelo menos algum efeito da terapia com estatina na ery-apoB. Uma correlação negativa modesta, mas significativa, foi encontrada entre ery-apoB e apoB sérica e colesterol LDL em indivíduos sem estatinas (r de Pearson -0,172 e -0,185, P < 0,05), mas essas correlações foram perdidas em indivíduos que usavam estatinas. As estatinas são conhecidas por sua inibição da HMG-CoA redutase, que é necessária para o fígado sintetizar o colesterol, e aumentar a expressão dos receptores hepáticos de LDL, resultando na redução do colesterol LDL e sua apoB relacionada.7, 8 Em teoria, ery- a apoB também pode ser reduzida pelas estatinas, o que poderia ser uma explicação para as diferenças na ery-apoB entre indivíduos com ou sem DCV. Este estudo intervencional é para explorar os efeitos da terapia com estatina na ery-apoB.

MIRAR:

Investigar os efeitos da terapia com estatina nos níveis plasmáticos de apolipoproteína B ligada aos eritrócitos.

HIPÓTESE:

A ery-apoB aumentará após a retirada da estatina devido à maior apoB plasmática total.

MÉTODOS E MATERIAIS:

População do estudo Os indivíduos serão homens e mulheres com 18 anos ou mais que estão em terapia com estatina para fins médicos, como hipercolesterolemia primária ou secundária ou presença de DCV. Os critérios de exclusão são angina pectoris instável, um evento cardiovascular agudo (ou seja, infarto do miocárdio, intervenção coronária percutânea, acidente vascular cerebral ou cirurgia de revascularização) nos últimos 6 meses ou uso de qualquer outro medicamento hipolipemiante como ezetimiba ou fibratos além da terapia com estatinas nos últimos 6 meses.

Design de estudo

Um total de 53 indivíduos visitará o ambulatório duas vezes. Os seguintes procedimentos serão realizados durante a primeira visita:

• Questionário para obter informações sobre o histórico médico do paciente, perfil de medicação e informações de contato do clínico geral.
• Mensuração de variáveis ​​antropométricas (pressão arterial, comprimento, peso e cintura).
• Punção venosa (1 tubo de coágulo, 1 tubo de heparina, 1 tubo de EDTA e 1 tubo de glicose, totalizando 18ml de sangue).
• Interrupção temporária da terapia com estatina por 6 semanas. Seis semanas após a primeira consulta, os participantes comparecerão novamente ao ambulatório para outra punção venosa (1 tubo de coágulo, 1 tubo de heparina, 1 tubo de EDTA e 1 tubo de glicose, totalizando 18ml de sangue). Os indivíduos começarão novamente com sua terapia de estatina original posteriormente (mesmo tipo de medicamento e dosagem). No entanto, a terapia com estatina será iniciada mais cedo se o sujeito sofrer um evento cardiovascular agudo durante o período do estudo. Os participantes do estudo serão monitorados por telefone quanto a eventos adversos 8 semanas após o término do estudo.

Intervenção A terapia com estatina será descontinuada por um período de seis semanas.

Determinações analíticas Parâmetros básicos da função renal, bem como glicose, PCR, colesterol total, HDL-C e TG serão determinados usando o analisador Synchrom LX (Beckman Coulter, Anaheim CA, EUA). Os valores de LDL-C serão calculados pela fórmula de Friedewald. ApoAI e ApoB serão determinados por taxa de nefelometria usando IMAGE por kits disponíveis comercialmente fornecidos pela Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, EUA). As contagens de células sanguíneas serão determinadas automaticamente usando o analisador de LH (Beckman Coulter, CA, EUA). A diferenciação leucocitária será determinada como uma diferenciação de cinco partes nos mesmos instrumentos. A ApoB nas células sanguíneas será detectada por imunofluorescência indireta avaliada por citometria de fluxo, previamente validada e publicada.9

Materiais requeridos

• Citômetro de fluxo (Beckman Coulter, EUA)
• Protocolo de medição validado para ery-apoB em citometria de fluxo
• Equipamento de coleta de sangue venoso e tubos de sangue
• Financiamento: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis e Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis cobrem os custos

Produto em investigação O grupo de medicamentos das estatinas é produto de investigação. As estatinas prescritas com mais frequência são sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina e fluvastatina com dosagens variando de 5mg a 80mg administrados uma vez ao dia.10 As estatinas inibem a HMG-CoA redutase, que é necessária para o fígado sintetizar o colesterol e, subsequentemente, reduz o colesterol LDL e sua apo B relacionada. as outras estatinas (1-3 horas).11 A biodisponibilidade das estatinas é baixa devido a um extenso efeito de primeira passagem no intestino e no fígado e todas, exceto a pravastatina, apresentam metabólitos ativos.11 Todos os metabólitos ativos das estatinas serão eliminados após a descontinuação das estatinas por seis semanas.

Os Assuntos de Estatística servirão como seu próprio grupo de controle. Portanto, o teste T pareado será usado para testar diferenças significativas na ery-apoB antes e após a retirada da terapia com estatina. As diferenças em ery-apoB antes e depois da retirada da terapia com estatina são verificadas quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk. Um valor P abaixo de 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Estudos observacionais em andamento mostraram uma diferença média de 0,25 entre indivíduos com e sem terapia com estatina. Um piloto recentemente concluído mostrou um SD da diferença de 0,64 em vez do SD estimado anteriormente de 0,50. Para demonstrar uma diferença significativa de ery-apoB com uma diferença média de 0,25 a.u. e um SD da diferença de 0,64, pelo menos 53 indivíduos devem ser incluídos na análise (o poder é de 80%, o alfa é de 0,05 bilateral).

Relatórios de segurança O investigador informará os sujeitos e o METC credenciado se algo ocorrer, com base no qual parece que as desvantagens da participação podem ser significativamente maiores do que o previsto na proposta de pesquisa. O estudo será suspenso enquanto se aguarda nova revisão pelo METC credenciado, exceto na medida em que a suspeita comprometa a saúde dos participantes. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

Eventos adversos (EA) são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorra a um sujeito durante o estudo, sejam ou não considerados relacionados ao tratamento investigado. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados. Um evento adverso grave (SAE) é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento ou existe na hospitalização do paciente, resulta em incapacidade persistente ou afeta a segurança dos sujeitos de qualquer maneira. Esses eventos adversos graves serão relatados por meio do portal da web "Toetsing Online" ao METC credenciado que aprovou o protocolo.

Os eventos adversos que podem ser esperados em relação à suspensão de estatinas por um período de seis semanas são a ocorrência de um evento cardiovascular agudo ou "síndrome de abstinência de estatina". Estudos demonstraram que a descontinuação da terapia com estatina está associada a piores resultados após uma síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou cirurgia vascular.12 No entanto, nenhum aumento nos resultados adversos foi observado em pacientes com doença arterial coronariana crônica estável após a descontinuação temporária da terapia com estatinas.12 A prevalência de queixas musculares relacionadas às estatinas é de 1-10%.13 No entanto, o risco de queixas musculares relacionadas à estatina após reiniciar a estatina após a retirada de quatro semanas será muito pequeno, uma vez que os sujeitos do estudo já estavam tomando a mesma estatina antes da participação no estudo. Não há evidências claras de danos ou efeitos significativos na qualidade de vida causados ​​pelas estatinas em um grupo de 34.272 sujeitos do estudo.14