Punasoluihin sitoutunut apolipoproteiini B statiinihoidon lopettamisen jälkeen (EBABAST)

JOHDANTO:

Aikaisemmin on osoitettu, että aterogeeninen apolipoproteiini (apo) B, joka sisältää lipoproteiineja, sitoutuu punasoluihin.1-3 Laboratoriomme tutkimukset ovat osoittaneet, että apoB:n sitoutuminen erytrosyytteihin (ery-apoB) voi kuvastaa suojatilannetta sydän- ja verisuonitaudeilta (CVD).4 Keskimääräinen ery-apoB on merkittävästi pienempi koehenkilöillä, joilla on tunnettu sydän- ja verisuonitauti, verrattuna terveisiin kontrolleihin. Statiinien käyttö saattaa kuitenkin olla tärkeä hämmentävä tekijä sen tunnettujen LDL-kolesterolia ja seerumin apoB:tä alentavien vaikutusten vuoksi.5, 6 Käynnissä olevassa tutkimuspopulaatiossamme 91 % sydän- ja verisuonitautipotilaista sai statiinihoitoa verrattuna vain potilaisiin. 19 %:lla potilaista, joilla ei ollut sydän- ja verisuonitautia. Alustavat tiedot osoittivat ainakin jonkin verran statiinihoidon vaikutusta ery-apoB:hen. Vaatimaton, mutta merkitsevä negatiivinen korrelaatio havaittiin ery-apoB:n ja seerumin apoB:n ja LDL-kolesterolin välillä koehenkilöillä, joilla ei ollut statiineja (Pearsonin r -0,172 ja -0,185, P < 0,05), mutta nämä korrelaatiot katosivat statiineja käyttävillä koehenkilöillä. Statiinit tunnetaan HMG-CoA-reduktaasin estämisestä, joka on välttämätön maksassa kolesterolin syntetisoimiseksi, ja lisää maksan LDL-reseptorien ilmentymistä, mikä johtaa LDL-kolesterolin ja siihen liittyvän apoB:n alenemiseen.7, 8 Teoriassa ery- Myös statiinit voivat alentaa apoB:tä, mikä voisi olla selitys ery-apoB:n eroille potilaiden välillä, joilla on tai ei ole sydän- ja verisuonisairauksia. Tämän interventiotutkimuksen tarkoituksena on tutkia statiinihoidon vaikutuksia ery-apoB:hen.

TAVOITE:

Tutkia statiinihoidon vaikutuksia punasoluihin sitoutuneen apolipoproteiini B:n plasmapitoisuuksiin.

HYPOTEESI:

Ery-apoB lisääntyy statiinin lopettamisen jälkeen plasman korkeamman kokonais-apoB:n vuoksi.

MENETELMÄT JA MATERIAALIT:

Tutkimuspopulaatio Koehenkilöt ovat vähintään 18-vuotiaita miehiä ja naisia, jotka saavat statiinihoitoa lääketieteellisiin tarkoituksiin, kuten primaariseen tai sekundaariseen hyperkolesterolemiaan tai sydän- ja verisuonisairauksien esiintymiseen. Poissulkemiskriteerit ovat epästabiili angina pectoris, akuutti kardiovaskulaarinen tapahtuma (ts. sydäninfarkti, perkutaaninen sepelvaltimointerventio, aivohalvaus tai ohitusleikkaus) viimeisen 6 kuukauden aikana tai minkä tahansa muun lipidejä alentavan lääkkeen, kuten etsetimibin tai fibraattien, käyttäminen statiinihoidon lisäksi viimeisen 6 kuukauden aikana.

Opintojen suunnittelu

Yhteensä 53 tutkittavaa vierailee poliklinikalla kahdesti. Seuraavat toimenpiteet suoritetaan ensimmäisen käynnin aikana:

• Kyselylomake, jolla saa tietoa potilaan sairaushistoriasta, lääkitysprofiilista ja yleislääkäreiden yhteystiedoista.
• Antropometristen muuttujien (verenpaine, pituus, paino ja vyötärö) mittaus.
• Suonenpunktio (1 hyytymisputki, 1 hepariiniputki, 1 EDTA-putki ja 1 glukoosiputki, yhteensä 18 ml verta).
• Statiinihoidon väliaikainen keskeyttäminen 6 viikon ajaksi. Kuusi viikkoa ensimmäisen käynnin jälkeen osallistuvat koehenkilöt tulevat uudelleen poliklinikalle toiseen laskimopunktioon (1 hyytymisputki, 1 hepariiniputki, 1 EDTA-putki ja 1 glukoosiputki, yhteensä 18 ml verta). Koehenkilöt aloittavat sen jälkeen uudelleen alkuperäisellä statiinihoidolla (sama tyyppinen lääke ja annostus). Statiinihoito aloitetaan kuitenkin aikaisemmin, jos koehenkilö kärsii akuutista sydän- ja verisuonitapahtumasta tutkimusjakson aikana. Tutkittavia seurataan puhelimitse haittatapahtumien varalta 8 viikon kuluttua tutkimuksen päättymisestä.

Interventio Statiinihoito keskeytetään kuuden viikon ajaksi.

Analyyttiset määritykset Munuaisten toiminnan perusparametrit sekä glukoosi, CRP, kokonaiskolesteroli, HDL-C ja TG määritetään käyttämällä Synchrom LX -analysaattoria (Beckman Coulter, Anaheim CA, USA). LDL-C-arvot lasketaan Friedewaldin kaavalla. ApoAI ja ApoB määritetään nopeusnefelometrialla käyttämällä IMAGEa kaupallisesti saatavilla Beckmanin (Beckman Coulter Anaheim CA, USA) toimittamilla sarjoilla. Verisolujen määrä määritetään automaattisesti käyttämällä LH-analysaattoria (Beckman Coulter, CA, USA). Leukosyyttien erilaistuminen määritetään samoilla laitteilla viisiosaisena erilaistumisena. ApoB verisoluissa havaitaan epäsuoralla immunofluoresenssilla, joka arvioidaan virtaussytometrialla, joka on aiemmin validoitu ja julkaistu.9

Tarvittavat materiaalit

• Virtaussytometri (Beckman Coulter, USA)
• Validoitu mittausprotokolla ery-apoB:lle virtaussytometriassa
• Laskimoverenottolaitteet ja veriputket
• Rahoitus: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis ja Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis vastaavat kustannuksista

Tutkimustuote Statiinien lääkeryhmä on tutkimuksen tuote. Yleisimmin määrätyt statiinit ovat simvastatiini, atorvastatiini, rosuvastatiini, pravastatiini ja fluvastatiini, ja niiden annokset vaihtelevat 5–80 mg kerran päivässä.10 Statiinit estävät HMG-CoA-reduktaasia, joka on välttämätön maksassa kolesterolin syntetisoimiseksi, ja alentaa sen jälkeen LDL-kolesterolia ja siihen liittyvää apo B:tä.7, 8 Atorvastatiinilla ja rosuvastatiinilla on pisin terminaalinen puoliintumisaika (11-14 tuntia) verrattuna kolesteroliin. muut statiinit (1-3 tuntia).11 Statiinien biologinen hyötyosuus on alhainen johtuen laajasta ensikierron vaikutuksesta suolistossa ja maksassa, ja kaikissa paitsi pravastatiinissa on aktiivisia metaboliitteja.11 Kaikki statiinien aktiiviset metaboliitit eliminoituvat, kun statiinien käyttö keskeytetään kuuden viikon ajan.

Tilastot Koehenkilöt toimivat omana kontrolliryhmänään. Siksi parillista T-testiä käytetään ery-apoB:n merkittävien erojen testaamiseen ennen statiinihoidon lopettamista ja sen jälkeen. Erot ery-apoB:ssä ennen statiinihoidon lopettamista ja sen jälkeen tarkistetaan Shapiro-Wilk-testin avulla. P-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Käynnissä olevat havaintotutkimukset ovat osoittaneet keskimääräisen 0,25 eron statiinihoitoa saaneiden ja ilman sitä saaneiden potilaiden välillä. Äskettäin valmistunut pilotti on osoittanut eron SD:ksi 0,64 aiemmin arvioidun 0,50 SD:n sijaan. ery-apoB:n merkittävän eron osoittamiseksi keskimääräisellä erolla 0,25 a.u. ja eron SD on 0,64, vähintään 53 koehenkilöä tulisi ottaa mukaan analyysiin (teho on 80 %, alfa on 0,05 kaksipuolinen).

Turvallisuusraportointi Tutkija ilmoittaa koehenkilöille ja arvioivalle akkreditoidulle METC:lle, jos jotain tapahtuu, minkä perusteella vaikuttaa siltä, ​​että osallistumisen haitat voivat olla merkittävästi suurempia kuin mitä tutkimusehdotuksessa ennakoitiin. Tutkimus keskeytetään akkreditoidun METC:n lisäselvityksen ajaksi, paitsi siltä osin kuin epäilyt vaarantavat koehenkilön terveyden. Tutkija huolehtii siitä, että kaikki kohteet pidetään ajan tasalla.

Haittatapahtumat (AE) määritellään ei-toivotuksi kokemukseksi, jota koehenkilöllä esiintyy tutkimuksen aikana, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tutkittuun hoitoon vai ei. Kaikki tutkittavan spontaanisti ilmoittamat tai tutkijan tai hänen henkilöstönsä havaitsemat haittatapahtumat kirjataan. Vakava haittatapahtuma (SAE) on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai pidennystä tai esiintyy potilaan sairaalahoidossa, johtaa pysyvään työkyvyttömyyteen tai vaikuttaa tutkittavien turvallisuuteen. millään tavalla. Näistä vakavista haittatapahtumista raportoidaan "Toetsing Online" -verkkoportaalin kautta protokollan hyväksyneelle akkreditoidulle METC:lle.

Haittatapahtumat, joita voidaan odottaa statiinien lopettamisen yhteydessä kuuden viikon ajan, ovat akuutti kardiovaskulaarinen tapahtuma tai "statiinin vieroitusoireyhtymä". Tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinihoidon lopettaminen liittyy huonompiin tuloksiin akuutin sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai verisuonikirurgian jälkeen. Statiinihoidon tilapäisen keskeyttämisen jälkeen ei kuitenkaan havaittu haittavaikutusten lisääntymistä potilailla, joilla oli stabiili krooninen sepelvaltimotauti. Statiineihin liittyvien lihasvaivojen esiintyvyys on 1-10 %.13 Statiineihin liittyvien lihasvaivojen riski sen jälkeen, kun statiinihoito aloitettiin uudelleen neljän viikon keskeytyksen jälkeen, on kuitenkin hyvin pieni, koska tutkimushenkilöt käyttivät samaa statiinia jo ennen tutkimukseen osallistumista. Ei ole selvää näyttöä statiinien merkittävistä haitoista tai vaikutuksista elämänlaatuun 34 272 tutkittavan ryhmässä.