Erytrocytgebonden Apolipoproteïne B na stopzetting van statinetherapie (EBABAST)

INVOERING:

Eerder is aangetoond dat atherogene apolipoproteïne (apo) B bevattende lipoproteïnen zich binden aan erythocyten.1-3 Onderzoeken van ons laboratorium hebben aangetoond dat de binding van apoB aan erytrocyten (ery-apoB) een weerspiegeling kan zijn van een situatie van bescherming tegen hart- en vaatziekten (HVZ).4 De gemiddelde ery-apoB is significant lager bij proefpersonen met bekende HVZ in vergelijking met gezonde controles. Het gebruik van statines zou echter een belangrijke verstorende factor kunnen zijn vanwege de bekende LDL-C en serum apoB-verlagende effecten.5, 6 In onze lopende onderzoekspopulatie kreeg 91% van de patiënten met HVZ statinetherapie in vergelijking met alleen 19% van de proefpersonen zonder HVZ. Voorlopige gegevens toonden op zijn minst enig effect van statinetherapie op ery-apoB. Een bescheiden, maar significante negatieve correlatie werd gevonden tussen ery-apoB en serum apoB en LDL-cholesterol bij proefpersonen zonder statines (Pearson's r -0,172 en -0,185, P < 0,05), maar deze correlaties gingen verloren bij proefpersonen die statines gebruikten. Statines staan ​​bekend om hun remming van HMG-CoA-reductase, dat nodig is voor de lever om cholesterol te synthetiseren, en om de expressie van LDL-receptoren in de lever te verhogen, wat resulteert in verlaging van LDL-cholesterol en het verwante apoB.7, 8 In theorie zijn er apoB kan ook worden verlaagd door statines, wat een verklaring zou kunnen zijn voor de verschillen in ery-apoB tussen proefpersonen met en zonder HVZ. Deze interventionele studie is bedoeld om de effecten van statinetherapie op ery-apoB te onderzoeken.

DOEL:

Om de effecten van statinetherapie op plasmaspiegels van erytrocytgebonden apolipoproteïne B te onderzoeken.

HYPOTHESE:

Ery-apoB zal toenemen na stopzetting van statines vanwege hogere totale plasma-apoB.

METHODEN EN MATERIALEN:

Studiepopulatie De proefpersonen zijn mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder die statinetherapie krijgen voor medische doeleinden zoals primaire of secundaire hypercholesterolemie of de aanwezigheid van hart- en vaatziekten. Uitsluitingscriteria zijn onstabiele angina pectoris, een acuut cardiovasculair voorval (d.w.z. myocardinfarct, percutane coronaire interventie, beroerte of bypassoperatie) in de laatste 6 maanden of het gebruik van een ander lipidenverlagend geneesmiddel zoals ezetimibe of fibraten naast statinetherapie in de laatste 6 maanden.

Studie ontwerp

In totaal zullen 53 proefpersonen tweemaal de polikliniek bezoeken. Tijdens het eerste bezoek worden de volgende procedures uitgevoerd:

• Vragenlijst om informatie te verkrijgen over de medische geschiedenis van de patiënt, het medicatieprofiel en de contactgegevens van de huisarts.
• Meting van antropometrische variabelen (bloeddruk, lengte, gewicht en taille).
• Aderpunctie (1 stolselbuisje, 1 heparinebuisje, 1 EDTA-buisje en 1 glucosebuisje, in totaal 18 ml bloed).
• Tijdelijk staken van statinetherapie gedurende 6 weken. Zes weken na het eerste bezoek komen de deelnemende proefpersonen weer op de polikliniek voor een nieuwe venapunctie (1 Clot tube, 1 Heparine tube, 1 EDTA tube en 1 Glucose tube, in totaal 18ml bloed). De proefpersonen beginnen daarna weer met hun oorspronkelijke statinetherapie (zelfde soort geneesmiddel en dosering). Statinetherapie zal echter eerder worden gestart als de proefpersoon tijdens de onderzoeksperiode lijdt aan een acuut cardiovasculair voorval. Studieonderwerpen zullen 8 weken na het beëindigen van de studie telefonisch worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Interventie De behandeling met statines wordt gedurende zes weken gestaakt.

Analytische bepalingen Basisparameters voor de nierfunctie evenals glucose, CRP, totaal cholesterol, HDL-C en TG zullen worden bepaald met Synchrom LX-analysator (Beckman Coulter, Anaheim CA, VS). LDL-C-waarden worden berekend met behulp van de Friedewald-formule. ApoAI en ApoB zullen worden bepaald door middel van snelheidsnefelometrie met behulp van IMAGE met in de handel verkrijgbare kits geleverd door Beckman (Beckman Coulter Anaheim CA, VS). Het aantal bloedcellen wordt automatisch bepaald met behulp van de LH-analysator (Beckman Coulter, CA, VS). De leukocytendifferentiatie zal worden bepaald als een vijfdelige differentiatie op dezelfde instrumenten. ApoB op bloedcellen zal worden gedetecteerd door indirecte immunofluorescentie, geëvalueerd door flowcytometrie, eerder gevalideerd en gepubliceerd.9

Benodigde materialen

• Flowcytometer (Beckman Coulter, VS)
• Gevalideerd meetprotocol voor ery-apoB op flowcytometrie
• Apparatuur voor het afnemen van veneus bloed en bloedbuizen
• Financiering: Stichting Onderzoek & Ontwikkeling Sint Franciscus Gasthuis en Klinisch Chemisch Laboratorium Sint Franciscus Gasthuis dekken de kosten

Onderzoeksproduct De medicatiegroep statines is het product van onderzoek. De meest voorgeschreven statines zijn simvastatine, atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine en fluvastatine met doseringen variërend van 5 mg tot 80 mg eenmaal daags.10 Statines remmen HMG-CoA-reductase, dat nodig is voor de lever om cholesterol te synthetiseren, en verlagen vervolgens LDL-cholesterol en de verwante apo B.7, 8 Atorvastatine en rosuvastatine vertonen de langste terminale halfwaardetijd (11-14 uur) in vergelijking met de andere statines (1-3 uur).11 De biologische beschikbaarheid van statines is laag vanwege een uitgebreid first-pass-effect in de darmen en de lever, en alle behalve pravastatine vertonen actieve metabolieten.11 Alle actieve metabolieten van statines zullen worden geëlimineerd na het staken van statines gedurende zes weken.

Statistiekonderwerpen zullen dienen als hun eigen controlegroep. Daarom zal de gepaarde T-test worden gebruikt om te testen op significante verschillen in ery-apoB voor en na stopzetting van statinetherapie. De verschillen in ery-apoB voor en na stopzetting van statinetherapie worden gecontroleerd op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Een P-waarde lager dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Lopende observationele studies hebben een gemiddeld verschil van 0,25 aangetoond tussen proefpersonen met en zonder statinetherapie. Een recent afgeronde pilot heeft een SD van het verschil laten zien van 0,64 in plaats van de eerder geschatte SD van 0,50. Om een ​​significant verschil van ery-apoB aan te tonen met een gemiddeld verschil van 0,25 a.u. en een SD van het verschil van 0,64, moeten ten minste 53 proefpersonen in de analyse worden opgenomen (power is 80%, alfa is 0,05 tweezijdig).

Veiligheidsrapportage De onderzoeker informeert de proefpersonen en de beoordelende erkende METC als zich iets voordoet, op basis waarvan blijkt dat de nadelen van deelname aanmerkelijk groter kunnen zijn dan voorzien in het onderzoeksvoorstel. Het onderzoek wordt opgeschort in afwachting van nader onderzoek door de erkende METC, behoudens voor zover verdenking de gezondheid van de proefpersonen in gevaar brengt. De onderzoeker zorgt ervoor dat alle proefpersonen op de hoogte worden gehouden.

Bijwerkingen (AE) worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon tijdens het onderzoek overkomt, al dan niet gerelateerd aan de onderzochte behandeling. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn medewerkers zijn waargenomen, worden geregistreerd. Een ernstige bijwerking (SAE) is een ongewenst medisch voorval of effect dat bij elke dosis de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging vereist of aanwezig is in de ziekenhuisopname van de patiënt, resulteert in aanhoudende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid of de veiligheid van de proefpersonen aantast. In elk geval. Deze ernstige bijwerkingen worden via het webportaal "Toetsing Online" gemeld aan de erkende METC die het protocol heeft goedgekeurd.

Bijwerkingen die kunnen worden verwacht met betrekking tot het staken van statines gedurende een periode van zes weken zijn het optreden van een acuut cardiovasculair voorval of "statineontwenningssyndroom". Studies hebben aangetoond dat stopzetting van statinetherapie geassocieerd is met slechtere resultaten na een acuut coronair syndroom, beroerte of vaatchirurgie.12 Er werd echter geen toename van bijwerkingen waargenomen bij patiënten met stabiele chronische coronaire hartziekte na het tijdelijk staken van de statinetherapie.12 De prevalentie van statinegerelateerde spierklachten is 1-10%.13 Het risico op statinegerelateerde spierklachten na het herstarten van de statine na vier weken staken zal echter zeer klein zijn, aangezien proefpersonen al dezelfde statine gebruikten vóór deelname aan de studie. Er is geen duidelijk bewijs van significante schade of effecten op de kwaliteit van leven veroorzaakt door statines in een groep van 34.272 proefpersonen.14