固形腫瘍患者におけるMLN8237とパゾパニブの第I相試験

包含基準:

1. -乳房、肺、結腸、膵臓、頭頸部、腎臓または肉腫を含むがこれらに限定されない、進行した非血液性固形腫瘍悪性腫瘍の診断 失敗したか、標準的な治療法に耐えられなくなり、そのような治療法にもはや反応する可能性はありません. 注: 肝細胞がん患者におけるパゾパニブ単剤療法の MTD は 1 日あたり 600 mg であることが判明したため、これらの患者の登録は 600 mg 以下のパゾパニブ用量レベルに制限されます。
2. RECIST バージョン 1.1 による測定可能な疾患
3. 18歳以上
4. 0-2のECOG PS

5. 以前の全身化学療法、免疫療法、または生物学的療法は許可されています。ただし、治験薬の併用は許可されていません。

   前治療からの時間および治験薬の初回投与

   • -以前の抗腫瘍療法から少なくとも21日
   • 以前のニトロソウレアまたはマイトマイシン-Cから少なくとも42日
   • 完全ヒトモノクローナル抗体への曝露から少なくとも42日
   • 以前のキメラモノクローナル抗体から少なくとも28日
   • 非細胞毒性の低分子薬（例えば、タルセバ® などのチロシンキナーゼ阻害剤およびフェマーラ® などのホルモン剤）から少なくとも 14 日
   • 前回の放射線治療から少なくとも21日
   • 以前の大手術（患者の生命にリスクを伴う手術と定義されます。具体的には、頭蓋、胸部、腹部、または骨盤腔内の臓器に対する手術）から少なくとも14日
   • -以前の自家移植から少なくとも3か月
6. -研究登録前の以前の抗がん治療の可逆的効果（グレード1以下のCTCAE）から回復している必要があります

7. -研究登録から14日以内の適切な臓器機能：

   • -好中球の絶対数 (ANC) > 1500/mm^3
   • -ヘモグロビン> 9 g / dL（14日以内に骨髄増殖因子または血小板輸血のサポートを必要とせずに値を取得する必要がありますが、公開されているASCOガイドラインに従って赤血球増殖因子は許可されています）
   • 血小板 > 100,000/mm^3 (14 日以内に骨髄増殖因子または血小板輸血サポートを必要とせずに値を取得する必要がありますが、公表されている ASCO ガイドラインに従って赤血球増殖因子は許可されています)
   • 総ビリルビン 正常範囲内
   • SGOT (AST) および SGPT (ALT) ≤1.5 X ULN
   • 肝転移がある場合: 総ビリルビンが正常範囲内であり、SGOT (AST) および SGPT (ALT) ≤ 3.0 X ULN
   • 糸球体濾過率（GFR）≧40mL/分
   • -登録前1週間以内のタンパク尿の尿ディップスティック<1 +（尿ディップスティックが1以上の場合、24時間の尿タンパクは、研究に参加するために24時間以内に1グラム以下のタンパク質を示さなければなりません）

   注: 肝転移のある患者は、通常の上限の 3.0 倍までの SGOT (AST) および SGPT (ALT) で参加することが許可されます。

8. -患者は経口薬を服用し、必要に応じて絶食を維持できなければなりません アリセルチブ投与の2時間前と2時間後
9. -女性患者は、閉経後または外科的に不妊化されているか、許容される避妊法（すなわち、ホルモン避妊薬、子宮内器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）のいずれかを使用する意思がある 研究期間中およびアリセルチブの最後の投与から4か月間。
10. 男性患者は、アリセルチブの最終投与後4か月までの研究治療期間全体を通じて、許容される避妊方法を使用することに同意します。
11. 将来の医療を害することなく、患者がいつでも同意を撤回できることを理解した上で、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的に書面による同意を得る。

除外基準:

1. 未治療または症候性CNS転移
2. 骨髄の 25% 以上に対する放射線療法。 骨盤全体の放射線は 25% を超えると見なされます。
3. -以前の同種骨髄移植
4. -登録前14日以内のグレード2の末梢神経障害
5. -制御されていない睡眠時無呼吸症候群の既知の病歴、および重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の状態;酸素補給の必要性。
6. 一定の管理者の要件。プロトンポンプ阻害剤、H2アンタゴニスト、または膵臓酵素の。 プロトコルに記載されているように、制酸剤または H2 拮抗薬の断続的な使用が許可されます。
7. -治験薬の初回投与前14日以内にIV抗生物質を必要とする全身感染症、またはその他の重度の感染症。
8. -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスII、III、またはIVの心不全、制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血の証拠または治療を必要とする活動伝導系の異常。 研究に参加する前に、スクリーニングでの心電図異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。
9. 妊娠中または授乳中。 パゾパニブは妊娠カテゴリー D であり、既知の催奇形性の可能性があります。 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
10. -患者は登録の14日前に他の治験薬を受け取っています
11. -研究者の意見では、この臨床研究への参加を妨げる可能性がある深刻な医学的または精神的疾患。
12. -制御されていない糖尿病、吸収不良、膵臓または上部小腸の切除、膵臓酵素の必要性、経口薬の小腸吸収を変更する状態、またはリスクを高める可能性のある検査異常を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態研究への参加または治験薬の投与に関連する、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への登録に不適切にする可能性があります。
13. -臨床的に重要な酵素誘導剤による治療 酵素誘導抗てんかん薬フェニトイン、カルバマゼピンまたはフェノバルビタール、またはリファンピン、リファブチン、リファペンチンまたはセントジョンズワート アリセルチブの初回投与前の14日以内および研究中。
14. アタザナビル、ゲムフィブロジル、インジナビル、ケトコナゾール、マリアアザミ（オオアザミ）、セイヨウカノコソウ（セイヨウカノコソウ）などの強力なUGT阻害剤またはカルバマゼピン、ニコチン、オルソサイフォンスタミネウスなどの誘導剤による治療は、14日以内に避けるべきです（ただし、禁止されていません）。アリセルチブの初回投与時および試験中。
15. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型肝炎、またはC型肝炎の既知の病歴。臨床所見または疑いがない場合、検査は必要ありません。
16. 一過性脳虚血発作（TIA）、脳血管発作（CVA）、不安定狭心症、または心筋梗塞（MI）を含む、最近（6か月以内）の動脈血栓塞栓イベント。 臨床的に重大な末梢動脈疾患を有する患者は不適格です。
17. -アスピリン（> 325 mg /日）または血小板機能を阻害することが知られている非ステロイド性抗炎症剤による慢性的な毎日の治療を受けていない、血栓性または出血性障害の病歴。 ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（チクリッド）、クロピドグレル（プラビックス）および/またはシロスタゾール（プレタール）による治療。
18. シンバスタチンの使用は推奨されていませんが、禁止されていません。 パゾパニブとシンバスタチンの併用は、ALT上昇のリスクを高めます。 パゾパニブによるトランスアミナーゼ上昇のリスクを減らすために、可能であればシンバスタチンを中止してください。 代替スタチンのリスクを評価するには、利用できるデータが不十分です。 継続する必要がある場合は、肝機能を注意深く監視し、投与ガイドラインに従ってください。
19. -研究治療開始前の28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴

20. -治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

    • あらゆる重症度の継続的な吐き気または嘔吐
    • > グレード 1 の下痢
    • 吸収不良症候群
    • 胃または小腸の大切除
21. アリセルチブの各投与前 2 時間および投与後 2 時間、経口薬を飲み込めない、または水と処方薬以外を口から摂取できない。
22. 12誘導心電図（ECG）の異常は、治験責任医師が臨床的に有意であると見なしたか、レート補正QT間隔のベースライン延長（例：QTc間隔> 450ミリ秒の繰り返しのデモンストレーション）
23. コントロール不良の高血圧[140mmHg以上の収縮期血圧（SBP）または90mmHg以上の拡張期血圧（DBP）として定義]。 注: 研究に参加する前に、降圧薬の開始または調整が許可されています。 被験者が試験に適格であるためには、各血圧評価の平均 SBP / DBP 値が 140/90mmHg 未満でなければなりません。
24. -過去6か月以内の脳血管障害、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）の病歴。 注: 治療用抗凝固剤で少なくとも 6 週間治療された最近の DVT の被験者は適格です。 クマジンを投与されている患者は、低分子量ヘパリンに移行し、治験薬の初回投与前に少なくとも 14 日間治療を受ける必要があります。
25. -治験薬の最初の投与前28日以内に治癒していない創傷、骨折、または潰瘍の存在
26. -活動的な出血または出血素因の証拠
27. -既知の気管支内病変または腫瘍による大きな肺血管の関与または中心に位置する肺キャビテーション病変
28. -治験薬の初回投与から6週間以内の喀血（エピソードごとに小さじ½杯以上の真っ赤な血液）
29. -セクション6.5の禁止薬物リストの使用を中止できない、または中止したくない 治験薬の初回投与の少なくとも14日前および治験期間中
30. -パゾパニブまたはアリセルチブに化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性