Étude de phase I du MLN8237 et du pazopanib chez des patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Diagnostic d'une tumeur maligne solide non hématologique avancée, y compris, mais sans s'y limiter, du sein, du poumon, du côlon, du pancréas, de la tête et du cou, du rein ou d'un sarcome qui a échoué ou est devenu intolérant au traitement standard et n'est plus susceptible de répondre à un tel traitement . Remarque : La DMT pour la monothérapie au pazopanib chez les patients atteints d'un cancer hépatocellulaire s'est avérée être de 600 mg par jour. Par conséquent, le recrutement de ces patients sera limité à des niveaux de dose de pazopanib égaux ou inférieurs à 600 mg.
2. Maladie mesurable selon RECIST version 1.1
3. Âge ≥ 18 ans
4. ECOG PS de 0-2

5. Une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou une thérapie biologique antérieure est autorisée ; cependant, l'utilisation antérieure des médicaments à l'étude en combinaison n'est pas autorisée.

   Temps écoulé depuis le traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude

   • Au moins 21 jours depuis le traitement antinéoplasique précédent
   • Au moins 42 jours depuis les nitrosourées précédentes ou la mitomycine-C
   • Au moins 42 jours depuis l'exposition à des anticorps monoclonaux entièrement humains
   • Au moins 28 jours depuis les précédents anticorps monoclonaux chimériques
   • Au moins 14 jours depuis les médicaments à petites molécules non cytotoxiques (par exemple, les inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que Tarceva® et les agents hormonaux tels que Femara®)
   • Au moins 21 jours depuis la radiothérapie précédente
   • Au moins 14 jours depuis une chirurgie majeure antérieure (définie comme une chirurgie impliquant un risque pour la vie du patient ; en particulier : une opération sur un organe du crâne, de la poitrine, de l'abdomen ou de la cavité pelvienne)
   • Au moins 3 mois depuis la greffe autologue précédente
6. Doit avoir récupéré des effets réversibles (≤ grade 1 CTCAE) du traitement anticancéreux précédent avant l'inscription à l'étude

7. Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3
   • Hémoglobine > 9 g/dL (les valeurs doivent être obtenues sans besoin de facteur de croissance myéloïde ou d'aide à la transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'ASCO)
   • Plaquettes> 100 000 / mm ^ 3 (les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin de facteur de croissance myéloïde ou de support de transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'ASCO)
   • Bilirubine totale Dans les limites normales
   • SGOT (AST) et SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X LSN
   • Si des métastases hépatiques sont présentes : Bilirubine totale Dans les limites normales et SGOT (AST) et SGPT (ALT) ≤ 3,0 X LSN
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 40 mL/minute
   • Bandelette urinaire pour protéinurie < 1+ dans la semaine précédant l'inscription (si bandelette urinaire ≥ 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit démontrer ≤ 1 gramme de protéines en 24 heures pour participer à l'étude)

   REMARQUE : Les patients présentant des métastases hépatiques seront autorisés à participer avec SGOT (AST) et SGPT (ALT) jusqu'à 3,0 fois les limites supérieures de la normale.

8. Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir un jeûne tel que requis pendant 2 heures avant et 2 heures après l'administration d'alisertib
9. La patiente est soit ménopausée, soit stérilisée chirurgicalement ou souhaite utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'alisertib.
10. Le patient de sexe masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'alisertib.
11. Consentement écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Métastases du SNC non traitées ou symptomatiques
2. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
3. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique
4. Neuropathie périphérique ≥ Grade 2 dans les 14 jours précédant l'inscription
5. Antécédents connus d'apnée du sommeil incontrôlée et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire.
6. Exigence d'administration constante. d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques. Les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées comme décrit dans le protocole.
7. Infection systémique nécessitant des antibiotiques IV dans les 14 jours précédant la 1ère dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
8. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active nécessitant un traitement. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
9. Enceinte ou allaitante. Le pazopanib appartient à la catégorie de grossesse D - potentiel tératogène connu. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
10. Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 14 jours avant l'inscription
11. Maladie médicale ou psychiatrique grave de l'avis du chercheur susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
12. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
13. Traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose d'alisertib et pendant l'étude.
14. Le traitement doit être évité (mais pas interdit) avec des inhibiteurs puissants de l'UGT tels que l'atazanavir, le gemfibrozil, l'indinavir, le kétoconazole, Silybum marianum (chardon-Marie), Valeriana officinalis (valériane des jardins) ou des inducteurs tels que la carbamazépine, la nicotine, l'Orthosiphon stamineus dans les 14 jours précédant à la première dose d'alisertib et pendant l'étude.
15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.
16. Événements thromboemboliques artériels récents (dans les 6 mois), y compris accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral (AVC), angor instable ou infarctus du myocarde (IM). Les patients atteints d'une maladie artérielle périphérique cliniquement significative ne sont pas éligibles.
17. Antécédents de troubles thrombotiques ou hémorragiques, ne recevant pas de traitement quotidien chronique par aspirine (>325 mg/jour) ou anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire. Traitement par dipyridamole (persantine), ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix) et/ou cilostazol (Pletal).
18. L'utilisation de la simvastatine n'est pas recommandée mais pas interdite. L'utilisation concomitante de pazopanib et de simvastatine augmente le risque d'élévation des ALAT. Arrêtez la simvastatine si possible pour diminuer le risque d'élévation des transaminases du pazopanib. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque des statines alternatives. S'il doit être poursuivi, surveiller étroitement la fonction hépatique et suivre les directives de dosage.
19. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

20. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Nausées ou vomissements continus de toute gravité
    • > diarrhée de grade 1
    • Syndrome de malabsorption
    • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
21. Incapacité à avaler des médicaments oraux ou incapacité à ne rien prendre par la bouche sauf de l'eau et les médicaments prescrits pendant 2 heures avant et 2 heures après chaque dose d'alisertib.
22. Anomalies sur l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme étant cliniquement significatives ou allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (par exemple, démonstration répétée de l'intervalle QTc> 450 millisecondes)
23. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg]. Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Les valeurs moyennes de PAS / DBP de chaque évaluation de la pression artérielle doivent être < 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.
24. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois. Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles. Les patients recevant Coumadin doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et être traités pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
25. Présence de toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
26. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
27. Lésions endobronchiques connues ou atteinte des gros vaisseaux pulmonaires par une tumeur ou une lésion pulmonaire cavitaire centrale
28. Hémoptysie (> ½ cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
29. Incapable ou refusant d'interrompre l'utilisation de la liste des médicaments interdits dans la section 6.5 pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude
30. Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au pazopanib ou à l'alisertib