Studie fáze I MLN8237 a pazopanibu u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza pokročilého nehematologického solidního nádorového zhoubného nádoru, včetně, ale bez omezení, prsu, plic, tlustého střeva, slinivky břišní, hlavy a krku, ledvin nebo sarkomu, který selhal nebo se stal netolerantním vůči standardní léčbě a již pravděpodobně nebude na takovou léčbu reagovat . Poznámka: Bylo zjištěno, že MTD pro monoterapii pazopanibem u pacientů s hepatocelulárním karcinomem je 600 mg denně, proto bude zařazení těchto pacientů omezeno na dávky pazopanibu 600 mg nebo nižší.
2. Měřitelná nemoc podle RECIST verze 1.1
3. Věk ≥ 18 let
4. ECOG PS 0-2

5. Předchozí systémová chemoterapie, imunoterapie nebo biologická terapie je povolena; předchozí použití studovaných léků v kombinaci však není povoleno.

   Doba od předchozí terapie a první dávky studovaného léku

   • Minimálně 21 dní od předchozí antineoplastické léčby
   • Nejméně 42 dní od předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu-C
   • Nejméně 42 dní od expozice plně lidským monoklonálním protilátkám
   • Alespoň 28 dní od předchozích chimérických monoklonálních protilátek
   • Nejméně 14 dní od necytotoxických léků s malou molekulou (např. inhibitory tyrosinkinázy, jako je Tarceva® a hormonální látky, jako je Femara®)
   • Nejméně 21 dní od předchozí radiační terapie
   • Minimálně 14 dní od předchozího velkého chirurgického zákroku (definovaného jako chirurgický zákrok, který představuje riziko pro život pacienta; konkrétně: operace orgánu v lebeční, hrudní, břišní nebo pánevní dutině)
   • Nejméně 3 měsíce od předchozí autologní transplantace
6. Musí se zotavit z reverzibilních účinků (≤ 1. stupeň CTCAE) předchozí protinádorové léčby před registrací do studie

7. Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od registrace studie definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobin > 9 g/dl (Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných směrnic ASCO)
   • Krevní destičky > 100 000/mm^3 (Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných směrnic ASCO)
   • Celkový bilirubin V mezích normy
   • SGOT (AST) a SGPT (ALT) ≤ 1,5 X ULN
   • Pokud jsou přítomny metastázy v játrech: Celkový bilirubin v mezích normy a SGOT (AST) a SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 40 ml/min
   • Měrka na moč pro proteinurii < 1+ během 1 týdne před registrací (Pokud je měrka na moč ≥ 1, pak pro účast ve studii musí 24hodinový protein v moči vykazovat ≤ 1 gram proteinu za 24 hodin)

   POZNÁMKA: Pacientům s metastázami v játrech bude umožněno účastnit se SGOT (AST) a SGPT (ALT) až do 3,0násobku horní hranice normálu.

8. Pacient musí být schopen užívat perorální léky a držet hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 2 hodiny po podání alisertibu
9. Pacientka je buď po menopauze nebo je chirurgicky sterilizována nebo je ochotna používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce alisertibu.
10. Mužský pacient souhlasí s tím, že bude používat přijatelnou metodu antikoncepce během celého studijního období léčby až 4 měsíce po poslední dávce alisertibu.
11. Dobrovolný písemný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Neléčené nebo symptomatické metastázy do CNS
2. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
3. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
4. ≥ Periferní neuropatie 2. stupně během 14 dnů před zařazením
5. Známá anamnéza nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.
6. Požadavek na stálou admin. inhibitoru protonové pumpy, antagonisty H2 nebo pankreatických enzymů. Přerušované použití antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno, jak je popsáno v protokolu.
7. Systémová infekce vyžadující IV antibiotika během 14 dnů před 1. dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
8. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému vyžadující léčbu. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
9. Těhotné nebo kojící. Pazopanib je těhotná kategorie D – známý teratogenní potenciál. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
10. Pacient dostal další hodnocené léky 14 dní před zařazením
11. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění podle názoru výzkumníka, které by pravděpodobně narušilo účast v této klinické studii.
12. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
13. Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou alisertibu a během studie.
14. Je třeba se vyvarovat (nikoli však zakázáno) léčbě silnými inhibitory UGT, jako je atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketokonazol, Silybum marianum (ostropestřec mariánský), Valeriana officinalis (valeriana lékařská) nebo induktory, jako je karbamazepin, nikotin, Orthosiphon staminus během 14 dnů před k první dávce alisertibu a během studie.
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Při absenci klinických nálezů nebo podezření není testování vyžadováno.
16. Nedávné (během 6 měsíců) arteriální tromboembolické příhody, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), cerebrovaskulární příhody (CVA), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (MI). Pacienti s klinicky významným onemocněním periferních tepen nejsou vhodní.
17. Anamnéza trombotických nebo hemoragických poruch, neužívající chronickou denní léčbu aspirinem (>325 mg/den) nebo nesteroidní protizánětlivé látky, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček. Léčba dipyridamolem (persantinem), tiklopidinem (Ticlid), klopidogrelem (Plavix) a/nebo cilostazolem (Pletal).
18. Užívání simvastatinu se nedoporučuje, ale není zakázáno. Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje riziko zvýšení ALT. Pokud je to možné, vysaďte simvastatin, abyste snížili riziko zvýšení transamináz z pazopanibu. K posouzení rizika alternativních statinů nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pokud musí pokračovat, pečlivě sledujte funkci jater a dodržujte pokyny pro dávkování.
19. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby

20. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

    • Pokračující nevolnost nebo zvracení jakékoli závažnosti
    • > průjem 1. stupně
    • Malabsorpční syndrom
    • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
21. Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost užít nic ústy kromě vody a předepsaných léků 2 hodiny před a 2 hodiny po každé dávce alisertibu.
22. Abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) považované zkoušejícím za klinicky významné nebo výchozí prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (např. opakovaný průkaz intervalu QTc > 450 milisekund)
23. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg]. Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Průměrné hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení krevního tlaku musí být < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.
24. Cévní mozková příhoda, plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců. Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí. Pacienti užívající Coumadin musí přejít na nízkomolekulární heparin a musí být léčeni po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
25. Přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
26. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
27. Známé endobronchiální léze nebo postižení velkých plicních cév nádorem nebo centrálně umístěnou plicní kavitující lézí
28. Hemoptýza (> ½ čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 6 týdnů po první dávce studovaného léku
29. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v části 6.5 alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie
30. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s pazopanibem nebo alisertibem