Fase I-studie van MLN8237 en pazopanib bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van gevorderde niet-hematologische solide tumor maligniteit, inclusief maar niet beperkt tot borst-, long-, karteldarm-, pancreas-, hoofd- en nek-, nier- of sarcoom dat niet meer voldoet aan of intolerant is geworden voor standaardtherapie en waarschijnlijk niet langer zal reageren op dergelijke therapie . Opmerking: De MTD voor pazopanib-monotherapie bij patiënten met hepatocellulaire kanker bleek 600 mg per dag te zijn, daarom zal de inschrijving voor deze patiënten beperkt zijn tot pazopanib-dosisniveaus van of onder 600 mg.
2. Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1
3. Leeftijd ≥ 18 jaar
4. ECOG PS van 0-2

5. Voorafgaande systemische chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie is toegestaan; voorafgaand gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen in combinatie is echter niet toegestaan.

   Tijd sinds eerdere therapie en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel

   • Minstens 21 dagen sinds vorige antineoplastische therapie
   • Ten minste 42 dagen sinds eerdere nitrosourea of ​​mitomycine-C
   • Ten minste 42 dagen na blootstelling aan volledig menselijke monoklonale antilichamen
   • Ten minste 28 dagen sinds eerdere chimere monoklonale antilichamen
   • Minstens 14 dagen sinds niet-cytotoxische geneesmiddelen met kleine moleculen (bijv. tyrosinekinaseremmers zoals Tarceva® en hormonale middelen zoals Femara®)
   • Minstens 21 dagen sinds vorige bestralingstherapie
   • Ten minste 14 dagen na een eerdere grote operatie (gedefinieerd als een operatie die een risico inhoudt voor het leven van de patiënt; in het bijzonder: een operatie aan een orgaan in de schedel, borst, buik of bekkenholte)
   • Minstens 3 maanden na eerdere autologe transplantatie
6. Moet hersteld zijn van de omkeerbare effecten (≤ graad 1 CTCAE) van eerdere antikankerbehandeling voorafgaand aan onderzoeksregistratie

7. Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na studieregistratie gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobine > 9 g/dl (waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder ondersteuning van myeloïde groeifactor of bloedplaatjestransfusie, maar erytrocytengroeifactor is toegestaan ​​volgens de gepubliceerde ASCO-richtlijnen)
   • Bloedplaatjes > 100.000/mm^3 (waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder myeloïde groeifactor of ondersteuning van bloedplaatjestransfusie, maar erytrocytengroeifactor is toegestaan ​​volgens de gepubliceerde ASCO-richtlijnen)
   • Totaal bilirubine Binnen normale grenzen
   • SGOT (AST) en SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Als levermetastasen aanwezig zijn: Totaal bilirubine Binnen normale limieten en SGOT (AST) en SGPT (ALAT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/minuut
   • Urine-peilstok voor proteïnurie < 1+ binnen 1 week voorafgaand aan registratie

   OPMERKING: Patiënten met levermetastasen mogen deelnemen met SGOT (AST) en SGPT (ALT) tot 3,0 keer de bovengrens van normaal.

8. De patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen en gedurende 2 uur vóór en 2 uur na toediening van alisertib te vasten zoals vereist
9. Vrouwelijke patiënt is postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd of bereid een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (dwz een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis alisertib.
10. De mannelijke patiënt stemt ermee in een aanvaardbare methode voor anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele studiebehandelingsperiode tot 4 maanden na de laatste dosis alisertib.
11. Vrijwillige schriftelijke toestemming vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Onbehandelde of symptomatische CZS-metastasen
2. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt geacht meer dan 25% te zijn.
3. Eerdere allogene beenmergtransplantatie
4. ≥ Graad 2 perifere neuropathie binnen 14 dagen vóór inschrijving
5. Bekende geschiedenis van ongecontroleerde slaapapneu en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof.
6. Vereiste voor constante admin. van protonpompremmer, H2-antagonist of pancreasenzymen. Intermitterend gebruik van maagzuurremmers of H2-antagonisten is toegestaan, zoals beschreven in het protocol.
7. Systemische infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie.
8. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem die therapie vereisen. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
9. Zwanger of borstvoeding. Pazopanib is Zwangerschap Categorie D - bekend teratogeen potentieel. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
10. Patiënt heeft 14 dagen voor inschrijving andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen
11. Ernstige medische of psychiatrische ziekte naar de mening van de onderzoeker die deelname aan deze klinische studie waarschijnlijk zou belemmeren.
12. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.
13. Behandeling met klinisch significante enzyminductoren, zoals de enzyminducerende anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, of rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alisertib en tijdens het onderzoek.
14. Behandeling moet worden vermeden (maar niet verboden) met sterke UGT-remmers zoals atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketoconazol, Silybum marianum (mariadistel), Valeriana officinalis (tuinvaleriaan) of inductoren zoals carbamazepine, nicotine, Orthosiphon stamineus binnen 14 dagen voorafgaand tot aan de eerste dosis alisertib en tijdens het onderzoek.
15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Testen is niet vereist bij afwezigheid van klinische bevindingen of vermoedens.
16. Recente (binnen 6 maanden) arteriële trombo-embolische voorvallen, waaronder voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident (CVA), instabiele angina pectoris of myocardinfarct (MI). Patiënten met klinisch significante perifere arterieziekte komen niet in aanmerking.
17. Voorgeschiedenis van trombotische of hemorragische aandoeningen, die geen chronische dagelijkse behandeling met aspirine (> 325 mg / dag) of niet-steroïde anti-inflammatoire middelen hebben ondergaan waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen. Behandeling met dipyridamol (persantine), ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix) en/of cilostazol (Pletal).
18. Het gebruik van simvastatine wordt niet aanbevolen, maar is niet verboden. Gelijktijdig gebruik van pazopanib en simvastatine verhoogt het risico op ALAT-verhogingen. Stop indien mogelijk met simvastatine om het risico op verhoging van de transaminasen door pazopanib te verkleinen. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het risico van alternatieve statines te beoordelen. Als het moet worden voortgezet, houd dan de leverfunctie nauwlettend in de gaten en volg de doseringsrichtlijnen.
19. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling

20. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

    • Aanhoudende misselijkheid of braken van welke ernst dan ook
    • > graad 1 diarree
    • Malabsorptiesyndroom
    • Grote resectie van maag of dunne darm
21. Onvermogen orale medicatie in te slikken of niets via de mond in te nemen behalve water en voorgeschreven medicatie gedurende 2 uur vóór en 2 uur na elke dosis alisertib.
22. Afwijkingen op het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd of verlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval bij aanvang (bijv. herhaalde demonstratie van het QTc-interval > 450 milliseconden)
23. Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg]. Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. De gemiddelde SBP / DBP-waarden van elke bloeddrukmeting moeten < 140/90 mmHg zijn om in aanmerking te komen voor het onderzoek.
24. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Opmerking: proefpersonen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische antistollingsmiddelen zijn behandeld, komen in aanmerking. Patiënten die Coumadin krijgen, moeten worden overgezet op heparine met een laag molecuulgewicht en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden behandeld.
25. Aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
26. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
27. Bekende endobronchiale laesies of betrokkenheid van grote longvaten door tumor of centraal gelegen longcaviterende laesie
28. Bloedspuwing (> ½ theelepel helderrood bloed per episode) binnen 6 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
29. Niet in staat of niet bereid om het gebruik van de lijst met verboden medicijnen in rubriek 6.5 te staken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van het onderzoek
30. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan pazopanib of alisertib