Badanie fazy I MLN8237 i pazopanibu u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie zaawansowanego niehematologicznego nowotworu litego, w tym między innymi piersi, płuc, okrężnicy, trzustki, głowy i szyi, nerek lub mięsaka, które zawiodło lub stało się nietolerancyjne na standardowe leczenie i prawdopodobnie nie będzie już reagować na takie leczenie . Uwaga: Stwierdzono, że MTD pazopanibu w monoterapii u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym wynosi 600 mg na dobę, dlatego rejestracja tych pacjentów będzie ograniczona do dawek pazopanibu równych lub niższych niż 600 mg.
2. Mierzalna choroba według RECIST w wersji 1.1
3. Wiek ≥ 18 lat
4. ECOG PS 0-2

5. Dozwolona jest wcześniejsza systemowa chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna; jednak wcześniejsze stosowanie badanych leków w połączeniu nie jest dozwolone.

   Czas od wcześniejszej terapii i pierwszej dawki badanego leku

   • Co najmniej 21 dni od poprzedniej terapii przeciwnowotworowej
   • Co najmniej 42 dni od podania nitrozomocznika lub mitomycyny-C
   • Co najmniej 42 dni od ekspozycji na w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne
   • Co najmniej 28 dni od poprzednich chimerycznych przeciwciał monoklonalnych
   • Co najmniej 14 dni od niecytotoksycznych leków drobnocząsteczkowych (np. inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak Tarceva® i środki hormonalne, takie jak Femara®)
   • Co najmniej 21 dni od poprzedniej radioterapii
   • Co najmniej 14 dni od wcześniejszej poważnej operacji (określanej jako operacja związana z zagrożeniem życia pacjenta, w szczególności: operacja na narządzie w obrębie czaszki, klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy)
   • Co najmniej 3 miesiące od poprzedniego przeszczepu autologicznego
6. Musi ustąpić odwracalny efekt (≤ stopień 1 CTCAE) wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed rejestracją badania

7. Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od rejestracji badania zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobina > 9 g/dl (Wartości muszą być uzyskane bez konieczności stosowania szpikowego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni, jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi ASCO)
   • Płytki krwi > 100 000/mm^3 (Wartości należy uzyskać bez konieczności stosowania szpikowego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni, jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi ASCO)
   • Bilirubina całkowita W granicach normy
   • SGOT (AST) i SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X GGN
   • Jeśli obecne są przerzuty do wątroby: Bilirubina całkowita W granicach normy i SGOT (AspAT) i SGPT (AlAT) ≤ 3,0 X GGN
   • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 40 ml/minutę
   • Test paskowy w moczu na białkomocz < 1+ w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją (Jeśli test paskowy w moczu ≥ 1, to dobowe białko w moczu musi wykazywać ≤ 1 gram białka w ciągu 24 godzin, aby wziąć udział w badaniu)

   UWAGA: Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli uczestniczyć z SGOT (AST) i SGPT (ALT) do 3,0-krotności górnej granicy normy.

8. Pacjent musi być w stanie przyjmować leki doustnie i nie głodzić się zgodnie z wymaganiami przez 2 godziny przed i 2 godziny po podaniu aliserytybu
9. Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania dopuszczalnej metody antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki alizerybu.
10. Pacjent płci męskiej zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia w ramach badania do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki alizertybu.
11. Dobrowolna pisemna zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieleczone lub objawowe przerzuty do OUN
2. Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%.
3. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
4. ≥ Neuropatia obwodowa stopnia 2. w ciągu 14 dni przed włączeniem
5. Znana historia niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen.
6. Wymagany stały admin. inhibitor pompy protonowej, antagonista H2 lub enzymy trzustkowe. Sporadyczne stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów H2 jest dozwolone zgodnie z opisem w protokole.
7. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja.
8. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub niewydolność serca klasy II, III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego wymagające leczenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
9. Ciąża lub karmienie piersią. Pazopanib należy do kategorii ciąży D — znany potencjał teratogenny. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
10. Pacjent otrzymał inne badane leki na 14 dni przed włączeniem
11. Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna w opinii badacza, która prawdopodobnie mogłaby zakłócić udział w tym badaniu klinicznym.
12. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania.
13. Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital lub ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki alizertybu oraz w trakcie badania.
14. Należy unikać (ale nie zabraniać) leczenia silnymi inhibitorami UGT, takimi jak atazanawir, gemfibrozyl, indynawir, ketokonazol, Silybum marianum (ostropest plamisty), Valeriana officinalis (waleriana ogrodowa) lub induktorami, takimi jak karbamazepina, nikotyna, Orthosiphon stamineus w ciągu 14 dni przed do pierwszej dawki alizerybu i podczas badania.
15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzenia.
16. Niedawne (w ciągu 6 miesięcy) tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego (MI). Pacjenci z klinicznie istotną chorobą tętnic obwodowych nie kwalifikują się.
17. Zaburzenia zakrzepowe lub krwotoczne w wywiadzie, nieotrzymujące przewlekłego codziennego leczenia aspiryną (>325 mg/dobę) lub niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi. Leczenie dipirydamolem (persantine), tiklopidyną (Ticlid), klopidogrelem (Plavix) i/lub cilostazolem (Pletal).
18. Stosowanie symwastatyny nie jest zalecane, ale nie zabronione. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko zwiększenia aktywności AlAT. Jeśli to możliwe, należy odstawić symwastatynę, aby zmniejszyć ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz po zastosowaniu pazopanibu. Nie ma wystarczających danych, aby ocenić ryzyko alternatywnych statyn. Jeśli musi być kontynuowane, należy uważnie monitorować czynność wątroby i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania.
19. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

20. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

    • Utrzymujące się nudności lub wymioty o dowolnym nasileniu
    • > biegunka 1 stopnia
    • Zespół złego wchłaniania
    • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
21. Niezdolność do połykania doustnych leków lub niemożność przyjmowania doustnie wyłącznie wody i przepisanych leków przez 2 godziny przed i 2 godziny po każdej dawce alizerybu.
22. Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) uznane przez badacza za istotne klinicznie lub wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 450 milisekund)
23. Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90mmHg]. Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Średnie wartości SBP / DBP z każdej oceny ciśnienia krwi muszą wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.
24. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni. Pacjenci otrzymujący Coumadin muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i być leczeni przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
25. Obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
26. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
27. Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe lub zajęcie dużych naczyń płucnych przez guz lub centralnie zlokalizowane ognisko płucne
28. Krwioplucie (> ½ łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
29. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania leków zabronionych wymienionych w punkcie 6.5 przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania
30. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do pazopanibu lub alisertib