Studio di fase I su MLN8237 e pazopanib in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di tumore maligno avanzato non ematologico del tumore solido, inclusi, ma non limitati a, mammella, polmone, colon, pancreas, testa e collo, rene o sarcoma che ha fallito o è diventato intollerante alla terapia standard e non è più probabile che risponda a tale terapia . Nota: l'MTD per la monoterapia con pazopanib nei pazienti con carcinoma epatocellulare è risultato essere di 600 mg al giorno, pertanto l'arruolamento per questi pazienti sarà limitato a livelli di dose di pazopanib pari o inferiori a 600 mg.
2. Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1
3. Età ≥ 18 anni
4. PS ECOG di 0-2

5. È consentita una precedente chemioterapia sistemica, immunoterapia o terapia biologica; tuttavia non è consentito l'uso precedente dei farmaci oggetto dello studio in combinazione.

   Tempo dalla terapia precedente e dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio

   • Almeno 21 giorni dalla precedente terapia antineoplastica
   • Almeno 42 giorni da precedenti nitrosouree o mitomicina-C
   • Almeno 42 giorni dall'esposizione ad anticorpi monoclonali completamente umani
   • Almeno 28 giorni da precedenti anticorpi monoclonali chimerici
   • Almeno 14 giorni dall'assunzione di farmaci a piccole molecole non citotossici (ad es. inibitori della tirosin-chinasi come Tarceva® e agenti ormonali come Femara®)
   • Almeno 21 giorni dalla precedente radioterapia
   • Almeno 14 giorni dal precedente intervento chirurgico maggiore (definito come un intervento chirurgico che comporta un rischio per la vita del paziente; in particolare: un'operazione su un organo all'interno del cranio, del torace, dell'addome o della cavità pelvica)
   • Almeno 3 mesi dal precedente trapianto autologo
6. Deve essersi ripreso dagli effetti reversibili (≤ grado 1 CTCAE) del precedente trattamento antitumorale prima della registrazione allo studio

7. Adeguata funzionalità degli organi entro 14 giorni dalla registrazione allo studio definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm^3
   • Emoglobina > 9 g/dL (i valori devono essere ottenuti senza necessità di supporto trasfusionale di fattore di crescita mieloide o piastrine entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida ASCO pubblicate)
   • Piastrine > 100.000/mm^3 (i valori devono essere ottenuti senza necessità di fattore di crescita mieloide o supporto trasfusionale di piastrine entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida ASCO pubblicate)
   • Bilirubina totale Nei limiti normali
   • SGOT (AST) e SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Se sono presenti metastasi epatiche: bilirubina totale entro i limiti normali e SGOT (AST) e SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 40 ml/minuto
   • Test delle urine per proteinuria < 1+ entro 1 settimana prima della registrazione (se il test delle urine ≥ 1, allora una proteina nelle urine delle 24 ore deve dimostrare ≤ 1 grammo di proteine ​​nelle 24 ore per partecipare allo studio)

   NOTA: I pazienti con metastasi epatiche potranno partecipare con SGOT (AST) e SGPT (ALT) fino a 3,0 volte i limiti superiori della norma.

8. Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 2 ore dopo la somministrazione di alisertib
9. La paziente è in post-menopausa o sterilizzata chirurgicamente o disposta a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. Contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib.
10. Il paziente di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib.
11. Consenso scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del SNC non trattate o sintomatiche
2. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
3. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
4. ≥ Neuropatia periferica di grado 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento
5. Storia nota di apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare.
6. Requisito per l'amministrazione costante. di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici. Sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2 come descritto nel protocollo.
7. Infezione sistemica che richiede antibiotici EV nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
8. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva che richiedono terapia. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
9. Incinta o allattamento. Pazopanib appartiene alla categoria di gravidanza D - noto potenziale teratogeno. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
10. Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 14 giorni prima dell'arruolamento
11. Grave malattia medica o psichiatrica secondo il parere del ricercatore che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
12. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
13. Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di alisertib e durante lo studio.
14. Il trattamento deve essere evitato (tuttavia non proibito) con forti inibitori dell'UGT come atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketoconazolo, Silybum marianum (cardo mariano), Valeriana officinalis (valeriana da giardino) o induttori come carbamazepina, nicotina, Orthosiphon stamineus entro 14 giorni prima alla prima dose di alisertib e durante lo studio.
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.
16. Eventi tromboembolici arteriosi recenti (entro 6 mesi), inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare (CVA), angina instabile o infarto miocardico (MI). I pazienti con malattia delle arterie periferiche clinicamente significativa non sono ammissibili.
17. Storia di disturbi trombotici o emorragici, non in trattamento quotidiano cronico con aspirina (> 325 mg/die) o agenti antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica. Trattamento con dipiridamolo (persantine), ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix) e/o cilostazolo (Pletal).
18. L'uso di simvastatina non è raccomandato ma non è proibito. L'uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di innalzamento dell'ALT. Interrompere la simvastatina se possibile per ridurre il rischio di aumento delle transaminasi da pazopanib. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare il rischio di statine alternative. Se deve essere continuato, monitorare attentamente la funzionalità epatica e seguire le linee guida sul dosaggio.
19. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

20. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a:

    • Nausea o vomito in corso di qualsiasi gravità
    • > diarrea di grado 1
    • Sindrome da malassorbimento
    • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
21. Incapacità di deglutire farmaci orali o incapacità di assumere nulla per via orale tranne acqua e farmaci prescritti per 2 ore prima e 2 ore dopo ogni dose di alisertib.
22. Anomalie dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) considerate dallo sperimentatore clinicamente significative o prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (ad esempio, dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 450 millisecondi)
23. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg]. Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. I valori medi di SBP / DBP da ciascuna valutazione della pressione arteriosa devono essere <140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.
24. Storia di accidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane. I pazienti che ricevono Coumadin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e trattati per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
25. Presenza di qualsiasi ferita, frattura o ulcera non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
26. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
27. Lesioni endobronchiali note o coinvolgimento di grandi vasi polmonari da tumore o lesione cavitante polmonare localizzata centralmente
28. Emottisi (> ½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
29. Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella Sezione 6.5 per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio
30. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib o alisertib