Fas I-studie av MLN8237 och Pazopanib hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av avancerad icke-hematologisk solid tumörmalignitet, inklusive men inte begränsat till bröst, lunga, kolon, pankreas, huvud och hals, njure eller sarkom som har misslyckats eller blivit intoleranta mot standardterapi och som sannolikt inte längre svarar på sådan behandling . Obs: MTD för pazopanib monoterapi hos patienter med hepatocellulär cancer befanns vara 600 mg dagligen, därför kommer inskrivningen för dessa patienter att begränsas till pazopanibdosnivåer på eller under 600 mg.
2. Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1
3. Ålder ≥ 18 år
4. ECOG PS på 0-2

5. Tidigare systemisk kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi är tillåten; tidigare användning av studieläkemedel i kombination är dock inte tillåten.

   Tid sedan tidigare behandling och den första dosen av studieläkemedlet

   • Minst 21 dagar sedan tidigare antineoplastisk behandling
   • Minst 42 dagar sedan tidigare nitrosoureas eller mitomycin-C
   • Minst 42 dagar sedan exponering för helt humana monoklonala antikroppar
   • Minst 28 dagar sedan tidigare chimära monoklonala antikroppar
   • Minst 14 dagar sedan icke-cytotoxiska småmolekylära läkemedel (t.ex. tyrosinkinashämmare som Tarceva® och hormonella medel som Femara®)
   • Minst 21 dagar sedan tidigare strålbehandling
   • Minst 14 dagar sedan tidigare större operation (definierad som en operation som innebär en risk för patientens liv; specifikt: en operation på ett organ i kraniet, bröstet, buken eller bäckenhålan)
   • Minst 3 månader sedan tidigare autolog transplantation
6. Måste ha återhämtat sig från de reversibla effekterna (≤ grad 1 CTCAE) av tidigare anticancerbehandling före studieregistrering

7. Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar efter studieregistrering definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobin > 9 g/dL (Värden måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade ASCO-riktlinjer)
   • Trombocyter > 100 000/mm^3 (Värden måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade ASCO-riktlinjer)
   • Totalt bilirubin Inom normala gränser
   • SGOT (AST) och SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Om levermetastaser förekommer: Totalt bilirubin Inom normala gränser och SGOT (ASAT) och SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 40 ml/minut
   • Urinsticka för proteinuri < 1+ inom 1 vecka före registrering (Om urinsticka ≥ 1 måste ett 24-timmars urinprotein visa ≤ 1 gram protein inom 24 timmar för att delta i studien)

   OBS: Patienter med levermetastaser kommer att tillåtas delta med SGOT (AST) och SGPT (ALT) på upp till 3,0 gånger de övre normalgränserna.

8. Patienten måste kunna ta oral medicin och bibehålla en fasta efter behov i 2 timmar före och 2 timmar efter administrering av alisertib
9. Kvinnlig patient är antingen postmenopausal eller kirurgiskt steriliserad eller villig att använda en acceptabel preventivmetod (dvs. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens) under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av alisertib.
10. Manlig patient samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av alisertib.
11. Frivilligt skriftligt medgivande före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. Obehandlade eller symtomatiska CNS-metastaser
2. Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
3. Tidigare allogen benmärgstransplantation
4. ≥ Grad 2 perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning
5. Känd historia av okontrollerad sömnapné och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom svår kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre.
6. Krav på konstant admin. av protonpumpshämmare, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten enligt beskrivningen i protokollet.
7. Systemisk infektion som kräver IV-antibiotika inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
8. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem som kräver behandling. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
9. Gravid eller ammar. Pazopanib är graviditetskategori D - känd teratogen potential. Bekräftelse på att patienten inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
10. Patienten har fått andra prövningsläkemedel med 14 dagar före inskrivning
11. Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom enligt forskarens åsikt som sannolikt skulle störa deltagandet i denna kliniska studie.
12. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av bukspottkörtelenzymer, alla tillstånd som skulle modifiera tunntarmens absorption av orala mediciner, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippas med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
13. Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av alisertib och under studien.
14. Behandling bör undvikas (dock inte förbjuden) med starka UGT-hämmare som atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketokonazol, Silybum marianum (mjölktistel), Valeriana officinalis (trädgårdsvaleriana) eller inducerare som karbamazepin, nikotin, Orthosiphon stamineus inom 14 dagar innan till den första dosen av alisertib och under studien.
15. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C. Testning krävs inte i frånvaro av kliniska fynd eller misstankar.
16. Nyligen (inom 6 månader) arteriella tromboemboliska händelser, inklusive transient ischemisk attack (TIA), cerebrovaskulär olycka (CVA), instabil angina eller hjärtinfarkt (MI). Patienter med kliniskt signifikant perifer artärsjukdom är inte berättigade.
17. Historik med trombotiska eller hemorragiska störningar, inte fått kronisk daglig behandling med acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller icke-steroida antiinflammatoriska medel vet att hämma trombocytfunktionen. Behandling med dipyridamol (persantin), tiklopidin (Ticlid), klopidogrel (Plavix) och/eller cilostazol (Pletal).
18. Användning av simvastatin rekommenderas inte men är inte förbjudet. Samtidig användning av pazopanib och simvastatin ökar risken för ALAT-förhöjningar. Avbryt simvastatin om möjligt för att minska risken för förhöjda transaminaser från pazopanib. Det finns inte tillräckligt med data för att bedöma risken för alternativa statiner. Om det måste fortsätta, övervaka leverfunktionen noggrant och följ doseringsriktlinjerna.
19. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

20. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

    • Pågående illamående eller kräkningar oavsett svårighetsgrad
    • > grad 1 diarré
    • Malabsorptionssyndrom
    • Större resektion av mage eller tunntarm
21. Oförmåga att svälja orala mediciner eller oförmåga att ta något genom munnen förutom vatten och ordinerade mediciner i 2 timmar före och 2 timmar efter varje dos av alisertib.
22. Abnormaliteter på 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som utredaren anser vara kliniskt signifikanta eller baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 450 millisekunder)
23. Dåligt kontrollerad hypertoni [definieras som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90mmHg]. Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. De genomsnittliga SBP/DBP-värdena från varje blodtrycksbedömning måste vara < 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.
24. Anamnes på cerebrovaskulär olycka, lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna. Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade. Patienter som får Coumadin måste övergå till lågmolekylärt heparin och behandlas i minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
25. Förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
26. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
27. Kända endobronkiala lesioner eller involvering av stora lungkärl genom tumör eller centralt belägen lungkaviterande lesion
28. Hemoptys (> ½ tesked ljusrött blod per episod) inom 6 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
29. Kan inte eller vill avbryta användningen av listan över förbjudna läkemedel i avsnitt 6.5 i minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studien.
30. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till pazopanib eller alisertib