Fase I-undersøgelse af MLN8237 og Pazopanib hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af fremskreden ikke-hæmatologisk solid tumor malignitet, inklusive, men ikke begrænset til bryst, lunge, tyktarm, bugspytkirtel, hoved og nakke, nyre eller sarkom, der har svigtet eller blevet intolerant over for standardbehandling og sandsynligvis ikke længere vil reagere på en sådan behandling . Bemærk: MTD'en for pazopanib-monoterapi hos patienter med hepatocellulær cancer blev fundet at være 600 mg dagligt, derfor vil tilmelding for disse patienter være begrænset til pazopanib-dosisniveauer på eller under 600 mg.
2. Målbar sygdom pr. RECIST version 1.1
3. Alder ≥ 18 år
4. ECOG PS på 0-2

5. Forudgående systemisk kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi er tilladt; forudgående brug af undersøgelseslægemidler i kombination er dog ikke tilladt.

   Tid siden tidligere behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet

   • Mindst 21 dage siden tidligere antineoplastisk behandling
   • Mindst 42 dage siden tidligere nitrosoureas eller mitomycin-C
   • Mindst 42 dage siden eksponering for fuldt humane monoklonale antistoffer
   • Mindst 28 dage siden tidligere kimære monoklonale antistoffer
   • Mindst 14 dage siden ikke-cytotoksiske småmolekylære lægemidler (f.eks. tyrosinkinasehæmmere som Tarceva® og hormonelle midler som Femara®)
   • Mindst 21 dage siden tidligere strålebehandling
   • Mindst 14 dage siden forudgående større operation (defineret som en operation, der involverer en risiko for patientens liv; specifikt: en operation på et organ i kraniet, brystet, maven eller bækkenhulen)
   • Mindst 3 måneder siden tidligere autolog transplantation
6. Skal være kommet sig over de reversible virkninger (≤ grad 1 CTCAE) af tidligere anti-cancer behandling før undersøgelsesregistrering

7. Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter studieregistrering defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm^3
   • Hæmoglobin > 9 g/dL (Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte ASCO-retningslinjer)
   • Blodplader > 100.000/mm^3 (Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte ASCO-retningslinjer)
   • Total bilirubin Inden for normale grænser
   • SGOT (AST) og SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Hvis levermetastaser er til stede: Total bilirubin Inden for normale grænser og SGOT (AST) og SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 40 ml/minut
   • Urinpind for proteinuri < 1+ inden for 1 uge før registrering (Hvis urinpind ≥ 1, skal et 24-timers urinprotein demonstrere ≤ 1 gram protein på 24 timer for at deltage i undersøgelsen)

   BEMÆRK: Patienter med levermetastaser vil få lov til at deltage med SGOT (AST) og SGPT (ALT) på op til 3,0 gange den øvre normalgrænse.

8. Patienten skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 2 timer efter administration af alisertib
9. Kvindelig patient er enten postmenopausal eller kirurgisk steriliseret eller villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterin anordning, mellemgulv med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis alisertib.
10. Mandlig patient accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden til og med 4 måneder efter den sidste dosis alisertib.
11. Frivilligt skriftligt samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser
2. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25%.
3. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation
4. ≥ Grad 2 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning
5. Kendt historie med ukontrolleret søvnapnø og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.
6. Krav om konstant admin. af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller bugspytkirtelenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt som beskrevet i protokollen.
7. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 14 dage før den 1. dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
8. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem, der kræver behandling. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
9. Gravid eller ammende. Pazopanib er Graviditetskategori D - kendt teratogent potentiale. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
10. Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler med 14 dage før indskrivning
11. Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom efter forskerens mening, der sandsynligvis ville forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
12. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
13. Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis alisertib og under undersøgelsen.
14. Behandling bør undgås (dog ikke forbudt) med stærke UGT-hæmmere såsom atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketoconazol, Silybum marianum (mælketidsel), Valeriana officinalis (havebaldrian) eller inducere såsom carbamazepin, nikotin, Orthosiphon stamineus inden for 14 dage før. til den første dosis alisertib og under undersøgelsen.
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.
16. Nylige (inden for 6 måneder) arterielle tromboemboliske hændelser, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller myokardieinfarkt (MI). Patienter med klinisk signifikant perifer arteriesygdom er ikke kvalificerede.
17. Anamnese med trombotiske eller hæmoragiske lidelser, som ikke har modtaget kronisk daglig behandling med aspirin (>325 mg/dag) eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler, der ved at hæmme blodpladefunktionen. Behandling med dipyridamol (persantin), ticlopidin (Ticlid), clopidogrel (Plavix) og/eller cilostazol (Pletal).
18. Brug af simvastatin anbefales ikke, men er ikke forbudt. Samtidig brug af pazopanib og simvastatin øger risikoen for ALAT-stigninger. Seponer simvastatin, hvis det er muligt for at mindske risikoen for forhøjede transaminaser fra pazopanib. Der er utilstrækkelige data tilgængelige til at vurdere risikoen for alternative statiner. Hvis det skal fortsættes, skal du overvåge leverfunktionen nøje og følge retningslinjerne for dosering.
19. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

20. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

    • Vedvarende kvalme eller opkastning af enhver sværhedsgrad
    • > grad 1 diarré
    • Malabsorptionssyndrom
    • Større resektion af mave eller tyndtarm
21. Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne til at tage noget gennem munden undtagen vand og ordineret medicin i 2 timer før og 2 timer efter hver dosis alisertib.
22. Abnormiteter på 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), som af investigator anses for at være klinisk signifikant eller baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 450 millisekunder)
23. Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90mmHg]. Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. De gennemsnitlige SBP/DBP-værdier fra hver blodtryksvurdering skal være < 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.
24. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder. Bemærk: Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede. Patienter, der får Coumadin, skal overgå til lavmolekylært heparin og behandles i mindst 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
25. Tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller ulcus inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
26. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
27. Kendte endobronchiale læsioner eller involvering af store lungekar af tumor eller centralt placeret pulmonal kaviterende læsion
28. Hæmoptyse (> ½ teskefuld lyse rødt blod pr. episode) inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
29. Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​forbudte lægemidler i sektion 6.5 i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i undersøgelsens varighed
30. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til pazopanib eller alisertib