Az MLN8237 és a pazopanib I. fázisú vizsgálata szilárd daganatos betegekben

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott, nem hematológiai eredetű szolid tumor rosszindulatú daganatának diagnosztizálása, beleértve, de nem kizárólagosan az emlő-, tüdő-, vastagbél-, hasnyálmirigy-, fej-nyak-, vese- vagy szarkómát, amely sikertelennek bizonyult vagy intoleránssá vált a szokásos terápiával szemben, és valószínűleg már nem reagál az ilyen terápiára . Megjegyzés: A hepatocelluláris rákos betegeknél a pazopanib monoterápia MTD-jét napi 600 mg-nak találták, ezért ezeknél a betegeknél a pazopanib 600 mg-os vagy az alatti dózisára korlátozódik.
2. Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint
3. Életkor ≥ 18 év
4. ECOG PS 0-2

5. Előzetes szisztémás kemoterápia, immunterápia vagy biológiai terápia megengedett; azonban a vizsgálati gyógyszerek előzetes kombinációs alkalmazása nem megengedett.

   Az előző kezelés és a vizsgált gyógyszer első adagja óta eltelt idő

   • Legalább 21 nap az előző daganatellenes kezelés óta
   • Legalább 42 nap az előző nitrozourea vagy mitomicin-C alkalmazása óta
   • Legalább 42 nappal a teljesen humán monoklonális antitestekkel való érintkezés óta
   • Legalább 28 nap telt el a korábbi kiméra monoklonális antitestek megjelenése óta
   • Legalább 14 nap a nem citotoxikus kis molekulájú gyógyszerek (pl. tirozin-kináz inhibitorok, mint a Tarceva® és hormonális szerek, mint a Femara®) alkalmazása óta.
   • Legalább 21 nap az előző sugárkezelés óta
   • Legalább 14 nappal az előző nagy műtét óta (a beteg életét veszélyeztető műtétként; konkrétan: a koponyán, a mellkason, a hasüregben vagy a medenceüregben lévő szerven végzett műtét)
   • Legalább 3 hónappal az előző autológ transzplantáció óta
6. Fel kell gyógyulnia a korábbi rákellenes kezelés reverzibilis hatásaiból (≤ 1. fokozatú CTCAE) a vizsgálati regisztráció előtt

7. Megfelelő szervműködés a vizsgálat regisztrációját követő 14 napon belül, a következőképpen definiálva:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobin > 9 g/dl (Az értékeket mieloid növekedési faktor vagy thrombocyta-transzfúzió támogatása nélkül kell megszerezni 14 napon belül, azonban az eritrocita növekedési faktor megengedett a közzétett ASCO irányelvek szerint)
   • Vérlemezkék > 100 000/mm^3 (Az értékeket mieloid növekedési faktor vagy thrombocyta-transzfúzió támogatása nélkül kell megszerezni 14 napon belül, azonban az eritrocita növekedési faktor megengedett a közzétett ASCO irányelvek szerint)
   • Összes bilirubin A normál határokon belül
   • SGOT (AST) és SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Ha májmetasztázisok jelennek meg: összbilirubin a normál határokon belül és SGOT (AST) és SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥ 40 ml/perc
   • Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 1+ a regisztrációt megelőző 1 héten belül (Ha a vizeletmérő pálca ≥ 1, akkor egy 24 órás vizeletproteinnek ≤ 1 gramm fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt a vizsgálatban való részvételhez)

   MEGJEGYZÉS: A májmetasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek az SGOT (AST) és SGPT (ALT) kezelésében a normálérték felső határának legfeljebb 3,0-szorosáig.

8. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhet gyógyszert és tartsa koplalását az alisertib beadása előtt 2 órával és utána 2 órával
9. A női beteg vagy posztmenopauzás, vagy műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert (pl. hormonális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt, és 4 hónapig az utolsó alisertib adag után.
10. A férfi beteg beleegyezik abba, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt az utolsó alisertib adag beadását követő 4 hónapig.
11. Önkéntes írásos beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Kezeletlen vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok
2. Sugárterápia a csontvelő több mint 25%-ára. Az egész kismedencei sugárzást 25% felettinek tekintik.
3. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció
4. ≥ 2. fokozatú perifériás neuropathia a felvétel előtti 14 napon belül
5. Ismert kontrollálatlan alvási apnoe és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet.
6. Állandó adminisztráció követelmény. protonpumpa-gátló, H2 antagonista vagy hasnyálmirigy enzimek. Az antacidok vagy H2-antagonisták időszakos használata megengedett a protokollban leírtak szerint.
7. Szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel a vizsgálati gyógyszer 1. adagját megelőző 14 napon belül, vagy más súlyos fertőzés.
8. Szívinfarktus a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy a New York Heart Association (NYHA) II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka, amely terápiát igényel. A vizsgálatba való belépés előtt a szűrés során fellépő EKG-eltéréseket a vizsgálónak dokumentálnia kell, mint orvosilag nem releváns.
9. Terhes vagy szoptató. A pazopanib D terhességi kategória – ismert teratogén potenciál. A szűrés során kapott negatív béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) szérum terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
10. A beteg 14 nappal a felvétel előtt kapott egyéb vizsgálati szereket
11. A kutató véleménye szerint súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely valószínűleg akadályozza a klinikai vizsgálatban való részvételt.
12. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget, felszívódási zavart, a hasnyálmirigy vagy a vékonybél felső részének reszekcióját, a hasnyálmirigy enzimek iránti igényt, minden olyan állapotot, amely módosítja az orális gyógyszerek vékonybélből történő felszívódását, vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a kockázatot összefüggésbe hozható a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való felvételre.
13. Kezelés klinikailag jelentős enziminduktorokkal, például enzimindukáló antiepileptikumokkal, fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal, vagy rifampinnal, rifabutinnal, rifapentinnel vagy orbáncfűvel az alisertib első adagját megelőző 14 napon belül és a vizsgálat alatt.
14. Kerülni kell a kezelést (de nem tiltott) erős UGT-gátlókkal, mint például atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketokonazol, Silybum marianum (máriatövis), Valeriana officinalis (kerti macskagyökér) vagy olyan induktorokkal, mint a karbamazepin, nikotin, Orthosiphon stamineus 14 nappal korábban. az első alisertib adagig és a vizsgálat során.
15. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, hepatitis B vagy hepatitis C. Klinikai lelet vagy gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra.
16. Legutóbbi (6 hónapon belüli) artériás tromboembóliás események, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), cerebrovascularis balesetet (CVA), instabil anginát vagy miokardiális infarktust (MI). A klinikailag jelentős perifériás artériás betegségben szenvedő betegek nem jogosultak.
17. Az anamnézisben szereplő trombózisos vagy vérzéses rendellenességek, akik nem részesültek krónikus napi aszpirin kezelésben (>325 mg/nap) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek, gátolják a vérlemezkék működését. Kezelés dipiridamollal (persantin), tiklopidinnel (Ticlid), klopidogrellel (Plavix) és/vagy cilostazollal (Pletal).
18. A szimvasztatin alkalmazása nem javasolt, de nem is tiltott. A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása növeli az ALT-szint emelkedésének kockázatát. Ha lehetséges, hagyja abba a szimvasztatint, hogy csökkentse a pazopanib transzaminázszint-emelkedésének kockázatát. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az alternatív sztatinok kockázatának felméréséhez. Ha folytatni kell, szorosan ellenőrizze a májfunkciót, és kövesse az adagolási irányelveket.
19. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

20. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati készítmény felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Bármilyen súlyosságú folyamatos hányinger vagy hányás
    • > 1. fokozatú hasmenés
    • Malabszorpciós szindróma
    • A gyomor vagy a vékonybél nagy reszekciója
21. Képtelenség lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy nem tud semmit szájon át bevenni, kivéve a vizet és a felírt gyógyszereket 2 órával az alisertib minden adagja előtt és 2 órával utána.
22. A 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) a vizsgáló által klinikailag szignifikánsnak tartott eltérések vagy a frekvencia-korrigált QT-intervallum kiindulási megnyúlása (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása > 450 ezredmásodperc)
23. Rosszul szabályozott magas vérnyomás [a definíció szerint: szisztolés vérnyomás (SBP) ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 90 Hgmm]. Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt. Az egyes vérnyomásmérések átlagos SBP/DBP értékeinek < 140/90 Hgmm-nek kell lenniük ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.
24. Cerebrovascularis baleset, tüdőembólia vagy kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) az elmúlt 6 hónapban. Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő alanyok, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerekkel kezeltek, jogosultak. A Coumadint kapó betegeket át kell állni kis molekulatömegű heparinra, és a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 14 napig kezelni kell őket.
25. Bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül
26. Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka
27. Ismert endobronchiális elváltozások vagy nagy tüdőerek érintettsége daganat vagy központilag elhelyezkedő tüdőkavitációs lézió miatt
28. Hemoptysis (> ½ teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 héten belül
29. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a 6.5. szakaszban felsorolt ​​tiltott gyógyszerek használatát legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt
30. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy idiosinkrácia a pazopanibbal vagy az alisertibbel kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben