Estudo de Fase I de MLN8237 e Pazopanibe em Pacientes com Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de malignidade de tumor sólido não hematológico avançado, incluindo, mas não limitado a, mama, pulmão, cólon, pâncreas, cabeça e pescoço, rim ou sarcoma que falhou ou se tornou intolerante à terapia padrão e não é mais provável que responda a essa terapia . Nota: O MTD para monoterapia com pazopanibe em pacientes com câncer hepatocelular foi de 600 mg por dia, portanto, a inscrição para esses pacientes será limitada a níveis de dose de pazopanibe iguais ou inferiores a 600 mg.
2. Doença mensurável por RECIST versão 1.1
3. Idade ≥ 18 anos
4. PS ECOG de 0-2

5. Quimioterapia sistêmica prévia, imunoterapia ou terapia biológica são permitidas; no entanto, o uso prévio das drogas do estudo em combinação não é permitido.

   Tempo desde a terapia anterior e a primeira dose do medicamento em estudo

   • Pelo menos 21 dias desde a terapia antineoplásica anterior
   • Pelo menos 42 dias desde nitrosouréias ou mitomicina-C anteriores
   • Pelo menos 42 dias desde a exposição a anticorpos monoclonais totalmente humanos
   • Pelo menos 28 dias desde anticorpos monoclonais quiméricos anteriores
   • Pelo menos 14 dias desde drogas de moléculas pequenas não citotóxicas (por exemplo, inibidores de tirosina quinase, como Tarceva® e agentes hormonais, como Femara®)
   • Pelo menos 21 dias desde a radioterapia anterior
   • Pelo menos 14 dias desde uma cirurgia de grande porte anterior (definida como uma cirurgia que envolve risco de vida para o paciente; especificamente: uma operação em um órgão dentro do crânio, tórax, abdômen ou cavidade pélvica)
   • Pelo menos 3 meses desde o transplante autólogo anterior
6. Deve ter se recuperado dos efeitos reversíveis (≤ grau 1 CTCAE) do tratamento anti-câncer anterior antes do registro no estudo

7. Função adequada do órgão dentro de 14 dias após o registro no estudo, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobina > 9 g/dL (Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido conforme as diretrizes publicadas da ASCO)
   • Plaquetas > 100.000/mm^3 (Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da ASCO)
   • Bilirrubina total dentro dos limites normais
   • SGOT (AST) e SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X LSN
   • Se houver metástases hepáticas: bilirrubina total dentro dos limites normais e SGOT (AST) e SGPT (ALT) ≤ 3,0 X LSN
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 40 mL/minuto
   • Vareta de urina para proteinúria < 1+ dentro de 1 semana antes do registro (se vareta de urina ≥ 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve demonstrar ≤ 1 grama de proteína em 24 horas para participar do estudo)

   NOTA: Pacientes com metástases hepáticas poderão participar com SGOT (AST) e SGPT (ALT) de até 3,0 vezes os limites superiores do normal.

8. O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 2 horas após a administração de alisertib
9. Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizada cirurgicamente ou disposta a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de alisertib.
10. Paciente do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de alisertib.
11. Consentimento voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Metástases do SNC não tratadas ou sintomáticas
2. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
3. Transplante de medula óssea alogênico prévio
4. ≥ Neuropatia periférica de grau 2 dentro de 14 dias antes da inscrição
5. História conhecida de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.
6. Requisito para administração constante. inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. Usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos conforme descrito no protocolo.
7. Infecção sistêmica que requer antibióticos IV nos 14 dias anteriores à 1ª dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave.
8. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa que requerem terapia. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
9. Grávida ou amamentando. O pazopanib é Gravidez Categoria D - potencial teratogénico conhecido. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
10. O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição
11. Doença médica ou psiquiátrica grave na opinião do pesquisador que provavelmente interferiria na participação neste estudo clínico.
12. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
13. Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João nos 14 dias anteriores à primeira dose de alisertib e durante o estudo.
14. O tratamento deve ser evitado (mas não proibido) com inibidores fortes da UGT, como atazanavir, gemfibrozil, indinavir, cetoconazol, Silybum marianum (cardo mariano), Valeriana officinalis (valeriana) ou indutores como carbamazepina, nicotina, Orthosiphon stamineus nos 14 dias anteriores à primeira dose de alisertib e durante o estudo.
15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
16. Eventos tromboembólicos arteriais recentes (dentro de 6 meses), incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), angina instável ou infarto do miocárdio (IM). Pacientes com doença arterial periférica clinicamente significativa são inelegíveis.
17. História de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos, não recebendo tratamento diário crônico com aspirina (>325 mg/dia) ou agentes anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária. Tratamento com dipiridamol (persantine), ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix) e/ou cilostazol (Pletal).
18. O uso de sinvastatina não é recomendado, mas não é proibido. O uso concomitante de pazopanibe e sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT. Descontinuar a sinvastatina, se possível, para diminuir o risco de elevação das transaminases pelo pazopanib. Não há dados suficientes disponíveis para avaliar o risco de estatinas alternativas. Se for necessário continuar, monitore a função hepática de perto e siga as orientações de dosagem.
19. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

20. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

    • Náuseas ou vômitos contínuos de qualquer gravidade
    • > diarreia de grau 1
    • Síndrome de má absorção
    • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
21. Incapacidade de engolir medicamentos orais ou incapacidade de não tomar nada por via oral, exceto água e medicamentos prescritos por 2 horas antes e 2 horas após cada dose de alisertib.
22. Anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações consideradas pelo investigador como clinicamente significativas ou prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido por frequência (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 450 milissegundos)
23. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg]. Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. Os valores médios de PAS/PAD de cada avaliação da pressão arterial devem ser < 140/90mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.
24. História de acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis. Os pacientes que recebem Coumadin devem fazer a transição para heparina de baixo peso molecular e tratados por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
25. Presença de qualquer ferida não cicatrizante, fratura ou úlcera dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
26. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
27. Lesões endobrônquicas conhecidas ou envolvimento de grandes vasos pulmonares por tumor ou lesão pulmonar cavitante localizada centralmente
28. Hemoptise (> ½ colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
29. Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos na Seção 6.5 por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo
30. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe ou alisertibe