Фаза I исследования MLN8237 и пазопаниба у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

1. Диагностика запущенной негематологической солидной злокачественной опухоли, включая, помимо прочего, опухоль молочной железы, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, головы и шеи, почки или саркому, которая оказалась неэффективной или стала непереносимой стандартной терапией и, вероятно, больше не отвечает на такую ​​терапию . Примечание. Установлено, что MTD для монотерапии пазопанибом у пациентов с гепатоцеллюлярным раком составляет 600 мг в сутки, поэтому регистрация таких пациентов будет ограничена дозами пазопаниба на уровне 600 мг или ниже.
2. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST версии 1.1
3. Возраст ≥ 18 лет
4. ECOG PS 0-2

5. Допускается предшествующая системная химиотерапия, иммунотерапия или биологическая терапия; однако предварительное использование исследуемых препаратов в комбинации не допускается.

   Время, прошедшее после предыдущей терапии и первой дозы исследуемого препарата

   • Не менее 21 дня после предыдущей противоопухолевой терапии
   • Не менее 42 дней с момента предыдущего введения нитромочевины или митомицина-С
   • Не менее 42 дней после контакта с полностью человеческими моноклональными антителами
   • Не менее 28 дней с момента предыдущего введения химерных моноклональных антител
   • Не менее 14 дней после приема нецитотоксических низкомолекулярных препаратов (например, ингибиторов тирозинкиназы, таких как Tarceva®, и гормональных препаратов, таких как Femara®)
   • Не менее 21 дня после предыдущей лучевой терапии
   • Не менее 14 дней после предшествующей серьезной операции (определяемой как операция, сопряженная с риском для жизни пациента; в частности: операция на органе в черепе, грудной клетке, брюшной полости или тазовой полости)
   • Не менее 3 месяцев с момента предыдущей аутологичной трансплантации
6. До регистрации в исследовании должны быть восстановлены обратимые эффекты (≤ 1 степени CTCAE) предшествующего противоракового лечения.

7. Адекватная функция органа в течение 14 дней после регистрации в исследовании определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм^3
   • Гемоглобин > 9 г/дл (Значения должны быть получены без поддержки миелоидного фактора роста или переливания тромбоцитов в течение 14 дней, однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с опубликованными рекомендациями ASCO)
   • Тромбоциты > 100 000/мм^3 (Значения должны быть получены без необходимости введения миелоидного фактора роста или переливания тромбоцитов в течение 14 дней, однако согласно опубликованным рекомендациям ASCO разрешен фактор роста эритроцитов)
   • Общий билирубин В пределах нормы
   • SGOT (AST) и SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • При наличии метастазов в печень: общий билирубин в пределах нормы и SGOT (AST) и SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин.
   • Тест-полоска мочи на протеинурию < 1+ в течение 1 недели до регистрации (если тест-полоска мочи ≥ 1, то для участия в исследовании белок мочи за 24 часа должен демонстрировать ≤ 1 грамма белка за 24 часа)

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с метастазами в печень будет разрешено участвовать с показателями SGOT (AST) и SGPT (ALT), которые в 3,0 раза превышают верхние пределы нормы.

8. Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты и поддерживать голодание в течение 2 часов до и 2 часов после приема алисертиба.
9. Пациентка находится либо в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональный контрацептив, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы алисертиба.
10. Пациент мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после приема последней дозы алисертиба.
11. Добровольное письменное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

1. Нелеченные или симптоматические метастазы в ЦНС
2. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
3. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга
4. ≥ периферическая невропатия 2 степени в течение 14 дней до включения в исследование
5. Известная история неконтролируемого апноэ во сне и других состояний, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, таких как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.
6. Требование к постоянному админу. ингибитора протонной помпы, антагониста H2 или ферментов поджелудочной железы. Периодическое использование антацидов или антагонистов Н2 разрешено, как описано в протоколе.
7. Системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до введения 1-й дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
8. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы, требующих лечения. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
9. Беременные или кормящие грудью. Пазопаниб относится к категории D для беременных с известным тератогенным потенциалом. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
10. Пациент получал другие исследуемые препараты за 14 дней до включения в исследование.
11. Серьезное медицинское или психическое заболевание, по мнению исследователя, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
12. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
13. Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до приема первой дозы алисертиба и во время исследования.
14. Следует избегать (но не запрещать) лечения сильными ингибиторами УГТ, такими как атазанавир, гемфиброзил, индинавир, кетоконазол, расторопша пятнистая (расторопша), валериана лекарственная (валериана лекарственная), или индукторами, такими как карбамазепин, никотин, ортосифон тычиночный, в течение 14 дней до до первой дозы алисертиба и во время исследования.
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.
16. Недавние (в течение 6 мес) артериальные тромбоэмболические осложнения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда (ИМ). Пациенты с клинически значимым заболеванием периферических артерий не подходят.
17. История тромботических или геморрагических расстройств, отсутствие постоянного ежедневного лечения аспирином (> 325 мг / день) или нестероидными противовоспалительными средствами, о которых известно, что они ингибируют функцию тромбоцитов. Лечение дипиридамолом (персантин), тиклопидином (тиклид), клопидогрелом (плавикс) и/или цилостазолом (плетал).
18. Применение симвастатина не рекомендуется, но и не запрещено. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина повышает риск повышения активности АЛТ. Прекратите прием симвастатина, если это возможно, чтобы снизить риск повышения уровня трансаминаз при приеме пазопаниба. Недостаточно данных для оценки риска альтернативных статинов. Если его необходимо продолжить, внимательно следите за функцией печени и следуйте рекомендациям по дозировке.
19. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

20. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

    • Постоянная тошнота или рвота любой степени тяжести
    • > диарея 1 степени
    • Синдром мальабсорбции
    • Большая резекция желудка или тонкой кишки
21. Неспособность глотать пероральные препараты или неспособность принимать внутрь ничего, кроме воды и прописанных лекарств за 2 часа до и 2 часа после приема каждой дозы алисертиба.
22. Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, расцениваемые исследователем как клинически значимые или исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 миллисекунд)
23. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.]. Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. Средние значения САД/ДАД при каждой оценке артериального давления должны быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.
24. История нарушения мозгового кровообращения, легочной эмболии или нелеченого тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, которые получали терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель. Пациенты, получающие кумадин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и получать лечение в течение не менее 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
25. Наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
26. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
27. Известные эндобронхиальные поражения или поражение крупных легочных сосудов опухолью или центрально расположенное легочное кавитационное поражение
28. Кровохарканье (> ½ чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
29. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в разделе 6.5, по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и на время исследования.
30. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически родственным пазопанибу или алисертибу.