Fase I-studie av MLN8237 og Pazopanib hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Diagnostisering av avansert ikke-hematologisk solid tumor malignitet, inkludert, men ikke begrenset til bryst, lunge, tykktarm, bukspyttkjertel, hode og nakke, nyre eller sarkom som har sviktet eller blitt intolerante overfor standard terapi og som ikke lenger er sannsynlig å svare på slik terapi . Merk: MTDen for pazopanib monoterapi hos pasienter med hepatocellulær kreft ble funnet å være 600 mg daglig, derfor vil innrullering for disse pasientene være begrenset til pazopanibdosenivåer på eller under 600 mg.
2. Målbar sykdom per RECIST versjon 1.1
3. Alder ≥ 18 år
4. ECOG PS på 0-2

5. Tidligere systemisk kjemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi er tillatt; tidligere bruk av studiemedisiner i kombinasjon er imidlertid ikke tillatt.

   Tid siden tidligere behandling og første dose studiemedisin

   • Minst 21 dager siden forrige antineoplastisk behandling
   • Minst 42 dager siden tidligere nitrosourea eller mitomycin-C
   • Minst 42 dager siden eksponering for fullstendig humane monoklonale antistoffer
   • Minst 28 dager siden tidligere kimære monoklonale antistoffer
   • Minst 14 dager siden ikke-cytotoksiske småmolekylære legemidler (f.eks. tyrosinkinasehemmere som Tarceva® og hormonelle midler som Femara®)
   • Minst 21 dager siden forrige strålebehandling
   • Minst 14 dager siden tidligere større operasjon (definert som en operasjon som innebærer en risiko for pasientens liv; spesifikt: en operasjon på et organ i kraniet, brystet, magen eller bekkenhulen)
   • Minst 3 måneder siden tidligere autolog transplantasjon
6. Må ha kommet seg etter de reversible effektene (≤ grad 1 CTCAE) av tidligere anti-kreftbehandling før studieregistrering

7. Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter studieregistrering definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobin > 9 g/dL (Verdiene må innhentes uten behov for myeloid vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte ASCO-retningslinjer)
   • Blodplater > 100 000/mm^3 (Verdiene må innhentes uten behov for myeloid vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte ASCO-retningslinjer)
   • Total bilirubin Innenfor normale grenser
   • SGOT (AST) og SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Ved levermetastaser: Total bilirubin Innenfor normale grenser og SGOT (AST) og SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 40 ml/minutt
   • Urinpeilestav for proteinuri < 1+ innen 1 uke før registrering (Hvis urinpeilepinne ≥ 1, må et 24-timers urinprotein demonstrere ≤ 1 gram protein i løpet av 24 timer for å delta i studien)

   MERK: Pasienter med levermetastaser vil få delta med SGOT (AST) og SGPT (ALT) på opptil 3,0 ganger øvre normalgrense.

8. Pasienten må kunne ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 2 timer etter administrering av alisertib
9. Kvinnelige pasienter er enten postmenopausal eller kirurgisk sterilisert eller villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose alisertib.
10. Mannlig pasient godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose alisertib.
11. Frivillig skriftlig samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser
2. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
3. Tidligere allogen benmargstransplantasjon
4. ≥ Grad 2 perifer nevropati innen 14 dager før registrering
5. Kjent historie med ukontrollert søvnapné og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, slik som alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.
6. Krav om konstant admin. av protonpumpehemmer, H2-antagonist eller bukspyttkjertelenzymer. Intermitterende bruk av antacida eller H2-antagonister er tillatt som beskrevet i protokollen.
7. Systemisk infeksjon som krever IV-antibiotika innen 14 dager før 1. dose av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
8. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem som krever behandling. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
9. Gravid eller ammende. Pazopanib er graviditetskategori D - kjent teratogent potensial. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
10. Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner med 14 dager før innskrivning
11. Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom etter forskerens mening som sannsynligvis vil forstyrre deltakelsen i denne kliniske studien.
12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
13. Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose alisertib og under studien.
14. Behandling bør unngås (men ikke forbudt) med sterke UGT-hemmere som atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketokonazol, Silybum marianum (melketistel), Valeriana officinalis (hagevalerian) eller induktorer som karbamazepin, nikotin, Orthosiphon stamineus innen 14 dager før. til den første dosen av alisertib og under studien.
15. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke.
16. Nylige (innen 6 måneder) arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller myokardinfarkt (MI). Pasienter med klinisk signifikant perifer arteriesykdom er ikke kvalifisert.
17. Anamnese med trombotiske eller hemoragiske lidelser, som ikke har fått kronisk daglig behandling med aspirin (>325 mg/dag) eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler som er kjent for å hemme blodplatefunksjonen. Behandling med dipyridamol (persantin), tiklopidin (Ticlid), klopidogrel (Plavix) og/eller cilostazol (Pletal).
18. Bruk av simvastatin anbefales ikke, men er ikke forbudt. Samtidig bruk av pazopanib og simvastatin øker risikoen for ALAT-økninger. Seponer simvastatin hvis mulig for å redusere risikoen for økning av transaminaser fra pazopanib. Det er utilstrekkelig data tilgjengelig for å vurdere risikoen for alternative statiner. Hvis det må fortsettes, overvåk leverfunksjonen nøye og følg doseringsretningslinjene.
19. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling

20. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:

    • Pågående kvalme eller oppkast av enhver alvorlighetsgrad
    • > grad 1 diaré
    • Malabsorpsjonssyndrom
    • Større reseksjon av mage eller tynntarm
21. Manglende evne til å svelge orale medisiner eller manglende evne til å ta noe gjennom munnen bortsett fra vann og foreskrevne medisiner i 2 timer før og 2 timer etter hver dose alisertib.
22. Unormaliteter på 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ansett av etterforskeren å være klinisk signifikant eller baseline-forlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 450 millisekunder)
23. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 90mmHg]. Merk: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart. Gjennomsnittlige SBP/DBP-verdier fra hver blodtrykksvurdering må være < 140/90 mmHg for at en forsøksperson skal være kvalifisert for studien.
24. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert. Pasienter som får Coumadin må gå over til lavmolekylært heparin og behandles i minst 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
25. Tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet
26. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
27. Kjente endobronkiale lesjoner eller involvering av store lungekar av tumor eller sentralt lokalisert lungekaviterende lesjon
28. Hemoptyse (> ½ teskje knallrødt blod per episode) innen 6 uker etter første dose av studiemedikamentet
29. Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke listen over forbudte medisiner i avsnitt 6.5 i minst 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under varigheten av studien
30. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til pazopanib eller alisertib