Estudio de fase I de MLN8237 y pazopanib en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de neoplasias malignas de tumores sólidos no hematológicos avanzados, incluidos, entre otros, mama, pulmón, colon, páncreas, cabeza y cuello, riñón o sarcoma que ha fallado o se ha vuelto intolerante a la terapia estándar y ya no es probable que responda a dicha terapia . Nota: Se encontró que la MTD para la monoterapia con pazopanib en pacientes con cáncer hepatocelular era de 600 mg diarios, por lo que la inscripción de estos pacientes se limitará a niveles de dosis de pazopanib de 600 mg o menos.
2. Enfermedad medible según RECIST versión 1.1
3. Edad ≥ 18 años
4. ECOG PS de 0-2

5. Se permite quimioterapia sistémica previa, inmunoterapia o terapia biológica; sin embargo, no se permite el uso previo de los medicamentos del estudio en combinación.

   Tiempo desde la terapia anterior y la primera dosis del fármaco del estudio

   • Al menos 21 días desde la terapia antineoplásica anterior
   • Al menos 42 días desde nitrosoureas o mitomicina-C anteriores
   • Al menos 42 días desde la exposición a anticuerpos monoclonales completamente humanos
   • Al menos 28 días desde los anticuerpos monoclonales quiméricos anteriores
   • Al menos 14 días desde medicamentos de molécula pequeña no citotóxicos (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa como Tarceva® y agentes hormonales como Femara®)
   • Al menos 21 días desde la radioterapia anterior
   • Al menos 14 días desde una cirugía mayor anterior (definida como una cirugía que implica un riesgo para la vida del paciente; específicamente: una operación en un órgano dentro del cráneo, el tórax, el abdomen o la cavidad pélvica)
   • Al menos 3 meses desde el trasplante autólogo anterior
6. Debe haberse recuperado de los efectos reversibles (≤ grado 1 CTCAE) del tratamiento anticancerígeno anterior antes del registro en el estudio

7. Función adecuada del órgano dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio definido como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm^3
   • Hemoglobina > 9 g/dl (los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, se permite el factor de crecimiento de eritrocitos según las pautas publicadas de ASCO)
   • Plaquetas > 100 000/mm^3 (los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, se permite el factor de crecimiento de eritrocitos según las pautas publicadas de ASCO)
   • Bilirrubina total Dentro de los límites normales
   • SGOT (AST) y SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Si hay metástasis hepáticas: Bilirrubina total Dentro de los límites normales y SGOT (AST) y SGPT (ALT) ≤ 3,0 X LSN
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 40 ml/minuto
   • Tira reactiva de orina para proteinuria < 1+ dentro de la semana anterior al registro (si la tira reactiva de orina es ≥ 1, entonces una proteína en orina de 24 horas debe demostrar ≤ 1 gramo de proteína en 24 horas para participar en el estudio)

   NOTA: Los pacientes con metástasis hepáticas podrán participar con SGOT (AST) y SGPT (ALT) de hasta 3,0 veces los límites superiores de lo normal.

8. El paciente debe poder tomar medicación oral y mantener un ayuno según sea necesario durante 2 horas antes y 2 horas después de la administración de alisertib.
9. La paciente es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de alisertib.
10. El paciente masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de alisertib.
11. Consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis del SNC no tratadas o sintomáticas
2. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
3. Trasplante alogénico previo de médula ósea
4. Neuropatía periférica de grado ≥ 2 en los 14 días anteriores a la inscripción
5. Antecedentes conocidos de apnea del sueño no controlada y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.
6. Requisito de administración constante. de inhibidor de la bomba de protones, antagonista H2 o enzimas pancreáticas. Se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2 como se describe en el protocolo.
7. Infección sistémica que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
8. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción que requieren tratamiento. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
9. Embarazada o en periodo de lactancia. Pazopanib es Categoría D de Embarazo - potencial teratogénico conocido. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
10. El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción
11. Enfermedad médica o psiquiátrica grave en opinión del investigador que probablemente interferiría con la participación en este estudio clínico.
12. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
13. Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib y durante el estudio.
14. Se debe evitar (pero no prohibir) el tratamiento con inhibidores potentes de la UGT como atazanavir, gemfibrozil, indinavir, ketoconazol, Silybum marianum (cardo mariano), Valeriana officinalis (valeriana de jardín) o inductores como carbamazepina, nicotina, Orthosiphon stamineus en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib y durante el estudio.
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.
16. Eventos tromboembólicos arteriales recientes (dentro de los 6 meses), que incluyen ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), angina inestable o infarto de miocardio (IM). Los pacientes con enfermedad arterial periférica clínicamente significativa no son elegibles.
17. Antecedentes de trastornos trombóticos o hemorrágicos, no recibir tratamiento crónico diario con aspirina (>325 mg/día) o antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria. Tratamiento con dipiridamol (persantine), ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix) y/o cilostazol (Pletal).
18. No se recomienda el uso de simvastatina, pero tampoco está prohibido. El uso concomitante de pazopanib y simvastatina aumenta el riesgo de elevaciones de ALT. Suspender la simvastatina si es posible para disminuir el riesgo de elevación de las transaminasas por pazopanib. No hay datos suficientes disponibles para evaluar el riesgo de estatinas alternativas. Si se debe continuar, controle de cerca la función hepática y siga las pautas de dosificación.
19. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

20. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

    • Náuseas o vómitos continuos de cualquier gravedad
    • > diarrea grado 1
    • Síndrome de malabsorción
    • Resección mayor de estómago o intestino delgado
21. Incapacidad para tragar medicamentos orales o incapacidad para tomar nada por la boca excepto agua y medicamentos recetados durante 2 horas antes y 2 horas después de cada dosis de alisertib.
22. Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente significativas o prolongación inicial del intervalo QT con corrección de frecuencia (p. ej., demostración repetida del intervalo QTc > 450 milisegundos)
23. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg]. Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Los valores medios de PAS/PAD de cada evaluación de la presión arterial deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
24. Antecedentes de accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles. Los pacientes que reciben Coumadin deben hacer la transición a heparina de bajo peso molecular y recibir tratamiento durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
25. Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
26. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
27. Lesiones endobronquiales conocidas o afectación de grandes vasos pulmonares por tumor o lesión pulmonar cavitada de ubicación central
28. Hemoptisis (> ½ cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
29. No poder o no querer interrumpir el uso de la lista de medicamentos prohibidos en la Sección 6.5 durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
30. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib o alisertib