MLN8237 和帕唑帕尼在实体瘤患者中的 I 期研究

纳入标准：

1. 晚期非血液实体瘤恶性肿瘤的诊断，包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、肾脏癌或对标准治疗无效或变得不耐受且不再可能对此类治疗产生反应的肉瘤. 注意：肝细胞癌患者帕唑帕尼单药治疗的 MTD 被发现为每天 600 毫克，因此这些患者的入组将限于帕唑帕尼剂量水平等于或低于 600 毫克。
2. 符合 RECIST 1.1 版的可测量疾病
3. 年龄 ≥ 18 岁
4. ECOG PS 为 0-2

5. 允许先前的全身化疗、免疫疗法或生物疗法；但是，不允许事先联合使用研究药物。

   自先前治疗和研究药物首次给药以来的时间

   • 自上次抗肿瘤治疗以来至少 21 天
   • 距离之前的亚硝基脲类或丝裂霉素-C 至少 42 天
   • 自接触全人单克隆抗体后至少 42 天
   • 自先前的嵌合单克隆抗体以来至少 28 天
   • 非细胞毒性小分子药物（例如酪氨酸激酶抑制剂如 Tarceva® 和激素药物如 Femara®）至少 14 天
   • 自上次放射治疗后至少 21 天
   • 自上次大手术（定义为对患者生命构成风险的手术；特别是：对颅骨、胸部、腹部或盆腔内器官的手术）后至少 14 天
   • 自上次自体移植后至少 3 个月
6. 必须在研究注册之前从先前抗癌治疗的可逆效应（≤ 1 级 CTCAE）中恢复过来

7. 研究注册后 14 天内的足够器官功能定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm^3
   • 血红蛋白 > 9 g/dL（必须在 14 天内在不需要骨髓生长因子或血小板输注支持的情况下获得该值，但是，根据已发布的 ASCO 指南，允许使用红细胞生长因子）
   • 血小板 > 100,000/mm^3（必须在 14 天内获得不需要骨髓生长因子或血小板输注支持的值，但是，根据已发布的 ASCO 指南，允许使用红细胞生长因子）
   • 总胆红素 在正常范围内
   • SGOT (AST) 和 SGPT (ALT) ≤1.5 X ULN
   • 如果存在肝转移：总胆红素在正常范围内且 SGOT (AST) 和 SGPT (ALT) ≤ 3.0 X ULN
   • 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 40 mL/分钟
   • 注册前 1 周内尿蛋白尿试纸 < 1+（如果尿试纸 ≥ 1，则 24 小时尿蛋白必须在 24 小时内证明 ≤ 1 克蛋白质才能参与研究）

   注意：肝转移患者将被允许参加 SGOT（AST）和 SGPT（ALT）高达正常上限 3.0 倍的试验。

8. 患者必须能够服用口服药物并根据需要在 alisertib 给药前 2 小时和给药后 2 小时内保持禁食
9. 女性患者是绝经后或手术绝育或愿意在研究期间使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的避孕套或禁欲），并且最后一剂 alisertib 后 4 个月。
10. 男性患者同意在最后一次 alisertib 给药后 4 个月的整个研究治疗期间使用可接受的避孕方法。
11. 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，自愿书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 未经治疗或有症状的 CNS 转移
2. 放射治疗超过25%的骨髓。 整个骨盆辐射被认为超过 25%。
3. 既往同种异体骨髓移植
4. 入组前 14 天内≥ 2 级周围神经病变
5. 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停病史和其他可能导致白天过度嗜睡的病症，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求。
6. 持续管理的要求。质子泵抑制剂、H2 拮抗剂或胰酶。 如方案中所述，允许间歇使用抗酸剂或 H2 拮抗剂。
7. 在第一次研究药物给药前 14 天内出现需要静脉注射抗生素的全身感染，或其他严重感染。
8. 入组前 6 个月内发生心肌梗塞或纽约心脏协会 (NYHA) II、III 或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或需要治疗的急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
9. 怀孕或哺乳。 帕唑帕尼属于妊娠类 D - 已知的致畸潜力。 必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
10. 患者在入组前 14 天接受过其他研究药物
11. 研究人员认为可能会影响参与本临床研究的严重医学或精神疾病。
12. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，包括不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变小肠吸收口服药物的情况，或可能增加风险的实验室异常与研究参与或调查产品管理相关，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
13. 在首次服用 alisertib 前 14 天内和研究期间，使用具有临床意义的酶诱导剂进行治疗，例如酶诱导抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥，或利福平、利福布汀、利福喷丁或圣约翰草。
14. 治疗前 14 天内应避免（但不禁止）使用强 UGT 抑制剂，如阿扎那韦、吉非罗齐、茚地那韦、酮康唑、水飞蓟（水飞蓟）、缬草（花园缬草）或诱导剂，如卡马西平、尼古丁、Orthosiphon stamineus到第一剂 alisertib 和研究期间。
15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎或丙型肝炎的已知病史。在没有临床发现或怀疑的情况下不需要进行检测。
16. 最近（6 个月内）的动脉血栓栓塞事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外 (CVA)、不稳定型心绞痛或心肌梗塞 (MI)。 具有临床显着外周动脉疾病的患者不符合资格。
17. 有血栓或出血性疾病史，未接受阿司匹林（>325 mg/天）或已知会抑制血小板功能的非甾体类抗炎药的长期每日治疗。 用双嘧达莫（persantine）、噻氯匹定（Ticlid）、氯吡格雷（Plavix）和/或西洛他唑（Pletal）治疗。
18. 不推荐但不禁止使用辛伐他汀。 同时使用帕唑帕尼和辛伐他汀会增加 ALT 升高的风险。 如果可能，停用辛伐他汀以降低帕唑帕尼转氨酶升高的风险。 没有足够的数据来评估替代他汀类药物的风险。 如果必须继续使用，请密切监测肝功能并遵循剂量指南。
19. 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史

20. 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

    • 任何严重程度的持续恶心或呕吐
    • > 1 级腹泻
    • 吸收不良综合征
    • 胃或小肠的大切除术
21. 在每次服用 alisertib 前 2 小时和服用后 2 小时内，无法吞咽口服药物或除水和处方药外无法口服任何药物。
22. 研究者认为 12 导联心电图 (ECG) 的异常具有临床显着性或基线率校正 QT 间期延长（例如，反复证明 QTc 间期 > 450 毫秒）
23. 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg]。 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 每次血压评估的平均 SBP / DBP 值必须 < 140/90mmHg，受试者才有资格参加研究。
24. 过去 6 个月内有脑血管意外、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓 (DVT) 病史。 注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件。 接受香豆素治疗的患者必须过渡到低分子肝素，并在研究药物首次给药前接受至少 14 天的治疗。
25. 研究药物首次给药前 28 天内出现任何未愈合伤口、骨折或溃疡
26. 活动性出血或出血素质的证据
27. 已知的支气管内病变或肿瘤累及大肺血管或位于中心的肺空洞病变
28. 研究药物首次给药后 6 周内咯血（每次发作 > ½ 茶匙鲜红色血液）
29. 在研究药物首次给药前至少 14 天和研究期间不能或不愿意停止使用第 6.5 节中列出的禁用药物
30. 已知对与帕唑帕尼或 alisertib 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性