Phase-I-Studie zu MLN8237 und Pazopanib bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Diagnose eines fortgeschrittenen nicht-hämatologischen soliden Tumors, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Brust-, Lungen-, Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Kopf- und Hals-, Nieren- oder Sarkom, der auf eine Standardtherapie versagt hat oder intolerant geworden ist und wahrscheinlich nicht mehr auf eine solche Therapie anspricht . Hinweis: Die MTD für die Pazopanib-Monotherapie bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom wurde mit 600 mg täglich ermittelt, daher ist die Aufnahme dieser Patienten auf Pazopanib-Dosen von 600 mg oder weniger beschränkt.
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1
3. Alter ≥ 18 Jahre
4. ECOG PS von 0-2

5. Vorherige systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie ist erlaubt; Die vorherige Anwendung von Studienmedikamenten in Kombination ist jedoch nicht erlaubt.

   Zeit seit vorheriger Therapie und der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Mindestens 21 Tage seit vorheriger antineoplastischer Therapie
   • Mindestens 42 Tage seit früheren Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin-C
   • Mindestens 42 Tage seit Kontakt mit vollständig humanen monoklonalen Antikörpern
   • Mindestens 28 Tage seit früheren chimären monoklonalen Antikörpern
   • Mindestens 14 Tage seit nicht zytotoxischen niedermolekularen Arzneimitteln (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Tarceva® und hormonelle Mittel wie Femara®)
   • Mindestens 21 Tage seit vorheriger Strahlentherapie
   • Mindestens 14 Tage seit einer vorangegangenen größeren Operation (definiert als eine Operation, bei der das Leben des Patienten gefährdet ist; insbesondere: eine Operation an einem Organ innerhalb des Schädels, der Brust, des Bauches oder der Beckenhöhle)
   • Mindestens 3 Monate seit vorheriger autologer Transplantation
6. Muss sich vor Studienregistrierung von den reversiblen Wirkungen (≤ Grad 1 CTCAE) einer früheren Krebsbehandlung erholt haben

7. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm^3
   • Hämoglobin > 9 g/dL (Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne Unterstützung durch myeloischen Wachstumsfaktor oder Thrombozytentransfusion ermittelt werden, jedoch ist Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten ASCO-Richtlinien erlaubt)
   • Thrombozyten > 100.000/mm^3 (Werte müssen ohne Bedarf an myeloischem Wachstumsfaktor oder Blutplättchen-Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen erhalten werden, jedoch ist Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten ASCO-Richtlinien erlaubt)
   • Gesamtbilirubin Innerhalb normaler Grenzen
   • SGOT (AST) und SGPT (ALT) ≤ 1,5 x ULN
   • Wenn Lebermetastasen vorhanden sind: Gesamtbilirubin Innerhalb normaler Grenzen und SGOT (AST) und SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/Minute
   • Urinteststreifen für Proteinurie < 1+ innerhalb von 1 Woche vor der Registrierung (Wenn Urinteststreifen ≥ 1, dann muss ein 24-Stunden-Urinprotein ≤ 1 Gramm Protein in 24 Stunden aufweisen, um an der Studie teilnehmen zu können)

   HINWEIS: Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit SGOT (AST) und SGPT (ALT) bis zum 3,0-fachen der Obergrenze des Normalwerts teilnehmen.

8. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Verabreichung von Alisertib zu nüchtern zu bleiben
9. Die weibliche Patientin ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (dh ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz). für 4 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib.
10. Der männliche Patient stimmt zu, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Freiwillige schriftliche Zustimmung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte oder symptomatische ZNS-Metastasen
2. Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird mit über 25% angenommen.
3. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
4. ≥ Grad 2 periphere Neuropathie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
5. Bekannte Vorgeschichte von unkontrollierter Schlafapnoe und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
6. Voraussetzung für ständigen Admin. von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen. Intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt, wie im Protokoll beschrieben.
7. Systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert, oder andere schwere Infektion.
8. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems, die eine Therapie erfordern. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
9. Schwanger oder stillend. Pazopanib ist Schwangerschaftskategorie D – bekanntes teratogenes Potenzial. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis erbracht werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Der Patient hat 14 Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten
11. Schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung nach Meinung des Forschers, die wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen würde.
12. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
13. Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib und während der Studie.
14. Eine Behandlung mit starken UGT-Hemmern wie Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, Ketoconazol, Silybum marianum (Mariendistel), Valeriana officinalis (Garten-Baldrian) oder Induktoren wie Carbamazepin, Nikotin, Orthosiphon stamineus sollte innerhalb von 14 Tagen vermieden (aber nicht verboten) werden bis zur ersten Dosis von Alisertib und während der Studie.
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist kein Test erforderlich.
16. Kürzliche (innerhalb von 6 Monaten) arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Insult (CVA), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt (MI). Patienten mit klinisch signifikanter peripherer arterieller Verschlusskrankheit sind nicht förderfähig.
17. Thrombotische oder hämorrhagische Erkrankungen in der Anamnese, keine chronische tägliche Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag) oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen. Behandlung mit Dipyridamol (Persantin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix) und/oder Cilostazol (Pletal).
18. Die Anwendung von Simvastatin wird nicht empfohlen, ist aber nicht verboten. Die gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin erhöht das Risiko von ALT-Erhöhungen. Setzen Sie Simvastatin wenn möglich ab, um das Risiko einer Erhöhung der Transaminasen durch Pazopanib zu verringern. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko alternativer Statine abzuschätzen. Wenn es fortgesetzt werden muss, überwachen Sie die Leberfunktion genau und befolgen Sie die Dosierungsrichtlinien.
19. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

20. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Andauernde Übelkeit oder Erbrechen jeglicher Schwere
    • > Durchfall Grad 1
    • Malabsorptionssyndrom
    • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
21. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder nichts außer Wasser und verschriebenen Medikamenten 2 Stunden vor und 2 Stunden nach jeder Dosis von Alisertib oral einzunehmen.
22. Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), die vom Prüfarzt als klinisch signifikant oder Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls zu Studienbeginn angesehen werden (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 450 Millisekunden)
23. Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg]. Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Die mittleren SBP/DBP-Werte aus jeder Blutdruckmessung müssen < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.
24. Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall, Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die Coumadin erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt werden.
25. Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
26. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
27. Bekannte endobronchiale Läsionen oder Beteiligung großer Lungengefäße durch Tumor oder zentral gelegene kavitierende Lungenläsion
28. Hämoptyse (> ½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
29. Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung der verbotenen Medikamente, die in Abschnitt 6.5 aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen
30. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Pazopanib oder Alisertib verwandt sind