MLN8237:n ja patsopanibin vaiheen I tutkimus potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pitkälle edenneen ei-hematologisen kiinteän kasvaimen maligniteetin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen rintojen, keuhkojen, paksusuolen, haiman, pään ja kaulan, munuaisten tai sarkoman diagnoosi, joka on epäonnistunut tai muuttunut sietämättömäksi tavanomaiseen hoitoon ja joka ei enää todennäköisesti reagoi tällaiseen hoitoon . Huomautus: Patsopanibimonoterapian MTD:ksi potilailla, joilla on maksasolusyöpä, todettiin 600 mg vuorokaudessa, joten näiden potilaiden mukaan ottaminen rajoitetaan 600 mg:n tai sitä pienempään patsopanibin annostasoihin.
2. Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan
3. Ikä ≥ 18 vuotta
4. ECOG PS 0-2

5. Aiempi systeeminen kemoterapia, immunoterapia tai biologinen hoito on sallittu; Tutkimuslääkkeiden yhdistelmäkäyttö ei kuitenkaan ole sallittua.

   Aika aiemmasta hoidosta ja ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta

   • Vähintään 21 päivää edellisestä antineoplastisesta hoidosta
   • Vähintään 42 päivää aiemmista nitrosoureoista tai mitomysiini-C:stä
   • Vähintään 42 päivää täysin ihmisen monoklonaalisille vasta-aineille altistumisesta
   • Vähintään 28 päivää edellisistä kimeerisistä monoklonaalisista vasta-aineista
   • Vähintään 14 päivää sytotoksisten pienimolekyylisten lääkkeiden (esim. tyrosiinikinaasin estäjät, kuten Tarceva® ja hormonaaliset aineet, kuten Femara®) käytöstä
   • Vähintään 21 päivää edellisestä sädehoidosta
   • Vähintään 14 päivää edellisestä suuresta leikkauksesta (määritelty leikkaukseksi, johon liittyy riski potilaan hengelle; erityisesti: kallon, rintakehän, vatsan tai lantion sisäelimen leikkaus)
   • Vähintään 3 kuukautta edellisestä autologisesta siirrosta
6. On täytynyt toipua aiemman syöpähoidon palautuvista vaikutuksista (≤ asteen 1 CTCAE) ennen tutkimukseen rekisteröintiä

7. Riittävä elimen toiminta 14 päivän sisällä tutkimukseen rekisteröinnistä määriteltynä seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm^3
   • Hemoglobiini > 9 g/dl (arvot on saatava ilman myelooisen kasvutekijän tai verihiutaleiden siirtotukea 14 päivän kuluessa, mutta punasolujen kasvutekijä on sallittu julkaistujen ASCO:n ohjeiden mukaan)
   • Verihiutaleet > 100 000/mm^3 (arvot on saatava ilman myelooisen kasvutekijän tai verihiutaleiden siirtotukea 14 päivän kuluessa, mutta erytrosyyttien kasvutekijä on sallittu julkaistujen ASCO-ohjeiden mukaisesti)
   • Kokonaisbilirubiini Normaalin rajoissa
   • SGOT (AST) ja SGPT (ALT) ≤1,5 ​​X ULN
   • Jos maksametastaaseja on: kokonaisbilirubiini normaalin rajoissa ja SGOT (AST) ja SGPT (ALT) ≤ 3,0 X ULN
   • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 40 ml/minuutti
   • Virtsan mittatikku proteinuriaan < 1+ viikon sisällä ennen rekisteröintiä (Jos virtsan mittatikku ≥ 1, 24 tunnin virtsan proteiinin on osoitettava ≤ 1 gramma proteiinia 24 tunnin aikana, jotta tutkimukseen voi osallistua)

   HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on maksametastaaseja, voivat osallistua SGOT:iin (AST) ja SGPT:hen (ALT), jotka ovat enintään 3,0 kertaa normaalin ylärajat.

8. Potilaan on kyettävä ottamaan suun kautta otettavat lääkkeet ja pitämään paasto tarpeen mukaan 2 tuntia ennen ja 2 tuntia alisertibin antoa jälkeen
9. Naispotilas on joko postmenopausaalinen tai kirurgisesti steriloitu tai valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, palleaa spermisidillä, kondomia spermisidillä tai abstinenssia) tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen alisertibi-annoksen jälkeen.
10. Miespotilas suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko tutkimushoitojakson ajan aina 4 kuukauden ajan viimeisen alisertibi-annoksen jälkeen.
11. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoitamattomat tai oireenmukaiset keskushermoston etäpesäkkeet
2. Sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä. Koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %.
3. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto
4. ≥ Asteen 2 perifeerinen neuropatia 14 vuorokauden sisällä ennen ilmoittautumista
5. Tunnettu hallitsematon uniapnea ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve.
6. Vaatimus jatkuvalle ylläpitäjälle. protonipumpun estäjä, H2-antagonisti tai haimaentsyymit. Antasidien tai H2-antagonistien ajoittainen käyttö on sallittua pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
7. Systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai muu vakava infektio.
8. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista, jotka vaativat hoitoa. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG:n poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
9. Raskaana oleva tai imettävä. Patsopanibi on raskausluokka D – tunnettu teratogeeninen potentiaali. Se, että koehenkilö ei ole raskaana, on vahvistettava seulonnan aikana saadun seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin negatiivisella tuloksella. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla.
10. Potilas on saanut muita tutkimuslääkkeitä 14 päivää ennen ilmoittautumista
11. Tutkijan mielestä vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tähän kliiniseen tutkimukseen.
12. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes, imeytymishäiriö, haiman tai ylemmän ohutsuolen resektio, haiman entsyymien tarve, mikä tahansa tila, joka muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä ohutsuolesta, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyy tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan potilasta sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
13. Hoito kliinisesti merkittävillä entsyymi-induktoreilla, kuten entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä fenytoiinilla, karbamatsepiinilla tai fenobarbitaalilla tai rifampiinilla, rifabutiinilla, rifapentiinilla tai mäkikuismalla 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä alisertibi-annosta ja tutkimuksen aikana.
14. Hoitoa tulee välttää (ei kuitenkaan kiellettyä) vahvoilla UGT-estäjillä, kuten atatsanaviiri, gemfibrotsiili, indinaviiri, ketokonatsoli, Silybum marianum (maitoohdake), Valeriana officinalis (puutarhavaleriaana) tai indusoivilla aineilla, kuten karbamatsepiinilla, nikotiinilla, Orthosiphon stamineus 14 päivää ennen ensimmäiseen alisertibiannokseen ja tutkimuksen aikana.
15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, hepatiitti B tai hepatiitti C. Testaus ei ole tarpeen, jos kliinisiä löydöksiä tai epäilyksiä ei ole.
16. Äskettäiset (6 kuukauden sisällä) valtimotromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), aivoverenkiertohäiriö (CVA), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti (MI). Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä ääreisvaltimosairaus, eivät ole tukikelpoisia.
17. Anamneesissa tromboottisia tai verenvuotohäiriöitä, jotka eivät ole saaneet kroonista päivittäistä hoitoa aspiriinilla (> 325 mg/vrk) tai ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa. Hoito dipyridamolilla (persantiini), tiklopidiinilla (Ticlid), klopidogreelilla (Plavix) ja/tai silostatsolilla (Pletal).
18. Simvastatiinin käyttöä ei suositella, mutta ei kiellettyä. Patsopanibin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö lisää ALAT-arvon nousun riskiä. Lopeta simvastatiinin käyttö, jos mahdollista, jotta pienennät patsopanibin transaminaasiarvojen nousun riskiä. Ei ole saatavilla riittävästi tietoa vaihtoehtoisten statiinien riskin arvioimiseksi. Jos sitä on jatkettava, seuraa maksan toimintaa tarkasti ja noudata annosteluohjeita.
19. Aiemmin vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista

20. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuotteen imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Jatkuva pahoinvointi tai oksentelu minkä tahansa vaikeusasteelta
    • > luokan 1 ripuli
    • Imeytymishäiriö
    • Mahtava mahan tai ohutsuolen resektio
21. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai kyvyttömyys ottaa mitään suun kautta paitsi vettä ja määrättyjä lääkkeitä 2 tuntia ennen jokaista alisertib-annosta ja 2 tuntia sen jälkeen.
22. 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, jotka tutkija pitää kliinisesti merkitsevinä tai nopeuskorjatun QT-ajan pidentymisen lähtötasolla (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 450 millisekuntia)
23. Huonosti hallittu verenpainetauti [määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥140 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 90 mmHg]. Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa. Kunkin verenpainemittauksen keskimääräisten SBP/DBP-arvojen on oltava < 140/90 mmHg, jotta koehenkilö olisi kelvollinen tutkimukseen.
24. Aiempi verisuonihäiriö, keuhkoembolia tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) viimeisten 6 kuukauden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on äskettäin DVT ja joita on hoidettu terapeuttisilla antikoagulanttiaineilla vähintään 6 viikon ajan, ovat kelvollisia. Coumadinia saavien potilaiden on siirryttävä pienimolekyylipainoiseen hepariiniin ja niitä on hoidettava vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
25. Paranemattoman haavan, murtuman tai haavan esiintyminen 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
26. Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista
27. Tunnetut endobronkiaaliset vauriot tai suurten keuhkosuonien osallistuminen kasvaimen tai keskeisesti sijaitsevan keuhkojen kavitoivan vaurion vuoksi
28. Hemoptysis (> ½ tl kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) 6 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
29. Ei pysty tai halua lopettaa kiellettyjen lääkkeiden käyttöä kohdassa 6.5 vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen ajan
30. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua patsopanibille tai alisertibille