フィラデルフィア陽性/BCR-ABL陽性の成人急性リンパ芽球性白血病における第II相フロントラインのポナチニブ。 (LAL1811)
2021年11月18日 更新者：Incyte Corporation
新しい強力なチロシンキナーゼ阻害剤であるポナチニブによるフィラデルフィア陽性/BCR-ABL陽性の急性リンパ芽球性白血病の最前線治療。
イマチニブ耐性の BCR-ABL クローンの出現に起因する薬剤耐性は、Ph 陽性の ALL 患者にとって重大な問題です。これは、1 つの TKI 阻害剤に対する非常に良好な初期応答の後、多くの患者が 1 年以内に再発し、再発はほとんどの場合 BCR に関連しているためです。 ABL キナーゼ ドメインの点突然変異。
1 つの TKI による治療後に再発した患者は、別の TKI による寛解まで救助できますが、通常、2 回目の寛解は前の寛解よりも短くなります。
より強力な TKI 阻害剤であり、すべての BCR-ABL バリアント (第 2 世代の TKI 耐性 T315I 変異体を含む) だけでなく、他の分子標的に対しても汎活性を発揮します。
これに関連して、ポナチニブは、慢性骨髄性白血病 (CML) のフィラデルフィア染色体 (Ph) の産物である融合タンパク質である BCR-ABL を阻害するために特別に開発された新規の合成経口活性チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。急性リンパ芽球性白血病 (Ph+ ALL) のサブセット。
これは、BCR-ABL タンパク質だけでなく、TKI による以前の治療に抵抗性の患者に生じるタンパク質の変異型も強力に阻害します。
ポナチニブは、in vitro および in vivo でこれまでに検出されたすべての変異を阻害し、変異誘発アッセイで単一変異クローンの出現を均一に抑制することが実証されています。
第 II 相試験では、ポナチニブで治療されたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病患者の 41% が主要な血液学的反応を達成し、47% が主要な細胞遺伝学的反応を示し、38% が完全な細胞遺伝学的反応を得ました。他のTKIに対する難治性。
第 I 相試験では、より最近の診断を受けた患者では、主要な分子反応の割合が増加したことが示されました。診断から 0 ～ 5 年経過した 14 人の患者で 79% 対、診断から 5 ～ 9 年以上経過した 14 人の患者で 29% (P =0.02)、診断から 9 年から 24 年以上経過した 15 人の患者では 27% (P=0.009)。
これらの特徴は、突然変異した Ph+ クローンの選択によって引き起こされる耐性の出現を防ぎ、急速な進行を避けるために、以前の TKI 治療に耐性のある患者だけでなく、未治療の ALL Ph+ 患者においてもポナチニブの役割に関する仮説を支持します。病気の。
調査の概要
詳細な説明
これは、Ph+ 急性リンパ芽球性白血病患者を対象とした経口ポナチニブの多施設第 2 相単群非盲検試験です。 患者は、ポナチニブを 1 日 45 mg の用量で 6 週間 (1 コースとして定義)、8 コース、同じ用量およびスケジュールで合計 48 週間毎日経口投与されます。 各患者は、その後24か月、3か月ごとに追跡され、生存情報が提供され、深刻な有害事象が監視されます。
各患者は、最低 6 週間治療する必要があります。 その後、患者は次の状況で中断される可能性があります。
- CHRが不足している場合は、最初のコース（6週間）の終わりに。
- CCgRが不足している場合は、第3コース（18週間）の終わりに。
- CHRまたはCCgRが失われた場合はいつでも。
48 週間後も治療を継続する場合、患者が関心を持っている場合は、研究の延長段階で治療を継続するか、関心のある治療を受けることが許可されます。 試験に残っているすべての患者について、反応、転帰、および毒性をその後の 24 か月間追跡します。治験薬の一時的な中止に関係なく、6 週間の周期性を厳守する必要があります (たとえば、患者がポナチニブのみを服用する場合)。 4 週間、その後 2 週間は AE のために治療を中止し、7 週目が始まると、この患者はプロトコルに従って 2 番目のコースとしてポナチニブを再開します)。 プレドニゾン（P）は、ポナチニブの前に7〜14日間、すべての患者に投与されます。これにより、細胞遺伝学的および分子学的検査の結果を待ち、P単独に対する反応を評価できるようになり、したがってさらに21日間. 髄膜病変の臨床的細胞学的証拠がない患者では、MTX/AraC/DEX による髄腔内療法 (IT) が 28 日ごとに必須です。 CNS 疾患の患者では、IT は脳脊髄液芽細胞の完全なクリアランスが達成されるまで週 2 回、したがって 4 週間は週 1 回、したがって月 1 回行われます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
44
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Alessandria、イタリア
- S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
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Ancona、イタリア
- Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
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Ascoli、イタリア
- Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
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Avellino、イタリア
- Az.Ospedaliera S.G.Moscati
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Bergamo、イタリア
- Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
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Bologna、イタリア
- Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
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Cagliari、イタリア
- ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
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Catania、イタリア
- Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
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Ferrara、イタリア
- Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
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Firenze、イタリア
- Policlinico di Careggi
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Genova、イタリア
- Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
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Lecce、イタリア
- ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
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Lido di Camaiore、イタリア
- Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
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Meldola、イタリア
- Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
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Mestre、イタリア
- U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
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Milano、イタリア
- Ospedale Niguarda " Ca Granda"
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Modena、イタリア
- UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
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Novara、イタリア
- S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
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Orbassano、イタリア
- Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
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Padova、イタリア
- Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
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Palermo、イタリア
- Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
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Pavia、イタリア
- S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
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Perugia、イタリア
- Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
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Pesaro、イタリア
- Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
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Pescara、イタリア
- U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
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Piacenza、イタリア
- Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
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Pisa、イタリア
- Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
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Ravenna、イタリア
- Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
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Reggio Calabria、イタリア
- Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
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Rimini、イタリア
- Ospedale "Infermi"
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Roma、イタリア
- Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
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Roma、イタリア
- Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
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Roma、イタリア
- U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
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Roma、イタリア
- S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
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Roma、イタリア
- Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
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Salerno、イタリア
- UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
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Siena、イタリア
- U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
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Torino、イタリア
- Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
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Treviso、イタリア
- Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
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Udine、イタリア
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
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Verona、イタリア
- Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
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Vicenza、イタリア
- ULSS N.6 Osp. S. Bortolo
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- Ph+ ALL に分類されるためには、患者は診断時に骨髄に芽球が 20% を超えており、CML の既往歴がない必要があります。
未治療の Ph+ および/または BCR/ABL + ALL の患者:
- 年齢 ≥ 60 歳または
- -年齢は18歳以上ですが、集中治療および同種SCTのプログラムには適していません
-次の基準によって定義される適切な肝機能：
- -総血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）、ギルバート症候群による場合を除く
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤2.5 × ULN
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤2.5 × ULN。
-次の基準で定義される適切な膵臓機能：
-血清リパーゼおよびアミラーゼ≤1.5×ULN。
- 出産の可能性のある女性の場合、無作為化の前に妊娠検査の陰性を記録する必要があります。
- 妊娠可能な女性および男性の患者は、無作為化から治療終了後4か月まで、性的パートナーと効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
- -ICH / EU / GCPおよび各国の法律に従って、書面によるインフォームドコンセントに署名しました。
除外基準:
- -WHOのパフォーマンスステータス≤50％（Karnofsky）または≥3（ECOG）。
- -活動性のHBVまたはHCV肝炎、またはAST / ALT≧2.5 x ULNおよびビリルビン≧1.5 x ULN。
- -1年以内の急性膵炎の病歴または慢性膵炎の病歴。
- アルコール乱用の歴史。
- 進行中または活動中の感染症。
- コントロールされていない高トリグリセリド血症 (トリグリセリド > 450 mg/dL)。
臨床的に重要な、制御されていない、または活動性の心血管疾患。具体的には以下を含みますが、これらに限定されません:
- 心筋梗塞、脳卒中、または血行再建術の既往
- -登録前6か月以内の不安定狭心症または一過性脳虚血発作
- -登録前の6か月以内のうっ血性心不全、または左心室駆出率（LVEF）が登録前の6か月以内の現地の施設基準ごとの正常の下限未満
- -臨床的に重要な（治療する医師によって決定される）心房性不整脈の病歴
- -心室性不整脈の病歴
- -深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症の病歴。
- -制御されていない高血圧（拡張期血圧> 90 mm Hg;収縮期> 140 mm Hg）。 高血圧症の患者は、血圧管理を効果的に行うために、研究登録時に治療を受けている必要があります。
- Torsades de Pointes に関連することが知られている薬の服用。
- ポナチニブの初回投与前の少なくとも14日以内に、CYP3A4の強力な阻害剤であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している.
- -クレアチニンレベル> 2.5mg/dlまたは糸球体濾過率（GFR）< 20ml/分またはタンパク尿> 3.5g/日。
- -胃腸（GI）機能の障害、または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例： ガラクトース不耐性、ラップラクターゼ欠損症またはグルコース - ガラクトース吸収不良、重度の吸収不良症候群、または拡張された小腸切除のまれな遺伝的問題）。
- -現在、付録Eに記載されている薬物のいずれかによる治療を受けている患者 治験薬を開始する前に薬物を中止または別の薬物に切り替えることができない場合。 付録 E に記載されている薬剤は、QT を延長する可能性があります。
- 4週間以内に治験薬を投与された患者。
- -治験薬を開始する2週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者。
- -妊娠中または授乳中の患者、および効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある成人（出産の可能性のある女性は、ポナチニブの投与前48時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません）。 閉経後の女性は、非出産の可能性があると見なされるために、少なくとも 12 か月間無月経である必要があります。 男性と女性の患者は、研究中および研究薬の中止後最大4か月間、避妊の効果的なバリア法を採用することに同意する必要があります。
- -現在臨床的に重要な、または現在積極的な介入が必要な別の原発性悪性腫瘍の病歴を持つ患者。
- -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ポナチニブ
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処理： 患者は、ポナチニブを 1 日 45 mg の用量で 6 週間 (1 コースとして定義)、8 コース、同じ用量およびスケジュールで合計 48 週間毎日経口投与されます。 各患者は、その後24か月、3か月ごとに追跡され、生存情報が提供され、深刻な有害事象が監視されます。 各患者は、最低 6 週間治療する必要があります。 患者は、心筋梗塞または脳卒中の場合、または血行再建術を必要とする動脈疾患の発症または進行のために、治験を中止しなければなりません。 血小板数が 50x109/L 以上の完全な血液学的反応が得られたら、治験責任医師の裁量により、臨床的に必要なアスピリンおよび/またはスタチンで患者を治療することができます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全血液学的奏効（CHR）にある患者の割合。
時間枠：スタディエントリーから6ヶ月。
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主要評価項目は、登録され、最初の薬剤（プレドニゾン）を少なくとも 1 回投与された患者の総数に基づいて計算された、6 か月時点で CHR にある患者の割合です。
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スタディエントリーから6ヶ月。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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完全血液学的反応 (CHR) の割合。
時間枠：研究登録から6、12、24、36、および48週。
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CHR では、次のすべてが存在する必要があります。
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研究登録から6、12、24、36、および48週。
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完全細胞遺伝学的奏効 (CgR) の割合。
時間枠：研究登録から6、12、24、36、および48週。
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CgR は、少なくとも 20 の骨髄細胞中期の染色体バンディング分析 (CBA) によって評価される Ph pos 中期のパーセンテージに基づいて定義されます。
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研究登録から6、12、24、36、および48週。
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完全細胞遺伝学的奏効 (CCgR) の期間。
時間枠：入学から4年後。
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CCgR の期間は、CCgR の達成日から CCgR 喪失日までで測定されます。
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入学から4年後。
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完全分子応答 (CMoIR) の割合。
時間枠：研究登録から12、24、36、および48週。
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分子応答は次のように分類されます。 • RT-Q-PCR で BCR-ABL:ABL 比が 0.01 未満で、少なくとも 30,000 分子の ABL の感度がある場合に完了します。 |
研究登録から12、24、36、および48週。
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主要な分子反応の割合。
時間枠：研究登録から12、24、36、および48週。
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分子応答 (MR) は次のように分類されます。 • RT-Q-PCR による BCR-ABL:ABL 比が 0.10 未満で、少なくとも 30,000 分子の ABL の感度がある場合、メジャー (MMolR)。 |
研究登録から12、24、36、および48週。
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完全な分子反応 (CMR) の持続時間。
時間枠：入学から4年後。
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CMR の期間は、CMR の達成日から CMR 喪失日までで測定されます。
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入学から4年後。
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BCR-ABL キナーゼ ドメイン変異の種類と数。
時間枠：研究の終わりに。最初の患者の登録から 4 年後。
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研究の終わりに。最初の患者の登録から 4 年後。
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応答とバイオマーカー間の関係のパーセンテージ。
時間枠：スタディエントリーから 6 か月後。
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スタディエントリーから 6 か月後。
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イベントフリーサバイバル。
時間枠：入学から4年後。
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イベントは、導入失敗、再発、および死亡のいずれか早い方です。
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入学から4年後。
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全生存
時間枠：勉強の終わりに。入学から4年後。
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全生存期間は、登録データから死亡日までのすべての患者で、原因を問わず測定されます。
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勉強の終わりに。入学から4年後。
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失敗のない生存
時間枠：入学から4年後。
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入学から4年後。
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副作用、有害事象、重篤な有害事象の発生率。
時間枠：入学から4年後。
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入学から4年後。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Michele Baccarani, Pr.、Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
便利なリンク
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年12月4日
一次修了 (実際)
2020年4月24日
研究の完了 (実際)
2021年9月30日
試験登録日
最初に提出
2012年7月12日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年7月12日
最初の投稿 (見積もり)
2012年7月16日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年11月30日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年11月18日
最終確認日
2021年11月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。