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Ponatinib di prima linea di fase II nella leucemia linfoblastica acuta Philadelphia+/BCR-ABL+ dell'adulto. (LAL1811)

18 novembre 2021 aggiornato da: Incyte Corporation

Trattamento di prima linea della leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva/BCR-ABL positiva con Ponatinib, un nuovo potente inibitore della tirosin-chinasi.

La resistenza ai farmaci derivante dall'emergenza di cloni BCR-ABL resistenti a imatinib è un problema significativo nei pazienti con LLA Ph positiva perché dopo un'ottima risposta iniziale a un inibitore TKI, molti pazienti ricadono entro un anno, recidiva essendo quasi sempre associata a un BCR- Mutazione puntiforme del dominio della chinasi ABL. I pazienti che ricadono dopo il trattamento con un TKI possono essere salvati in remissione con un altro TKI, ma la seconda remissione è generalmente più breve della precedente. Un inibitore TKI più potente e pan-attivo non solo su tutte le varianti BCR-ABL (incluso il mutante T315I resistente ai TKI di seconda generazione), ma anche su altri bersagli molecolari può fare di meglio. In questo contesto, Ponatinib è un nuovo inibitore sintetico della tirosin-chinasi (TKI) attivo per via orale, sviluppato specificamente per inibire BCR-ABL, la proteina di fusione che è il prodotto del cromosoma Philadelphia (Ph) nella leucemia mieloide cronica (LMC) e in un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+). Inibisce potentemente la proteina BCR-ABL così come le forme mutate della proteina che insorgono in pazienti resistenti a precedenti terapie con TKI. Ponatinib ha dimostrato di inibire tutte le mutazioni finora rilevate, in vitro e in vivo e di sopprimere uniformemente l'emergere di cloni mutanti singoli in un test di mutagenesi. Nello studio di Fase II, il 41% dei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo trattati con Ponatinib ha ottenuto una risposta ematologica maggiore, il 47% ha avuto una risposta citogenetica maggiore, il 38% ha ottenuto una risposta citogenetica completa, dimostrando che Ponatinib fornisce un beneficio significativo nonostante una precedente intolleranza o refrattarietà ad altri TKI. Lo studio di fase I ha mostrato che i pazienti con una diagnosi più recente avevano un aumento dei tassi di risposta molecolare maggiore: 79% per 14 pazienti con 0-5 anni dalla diagnosi vs. 29% per 14 pazienti con più di 5-9 anni dalla diagnosi (P =0,02) e del 27% per 15 pazienti con più di 9-24 anni dalla diagnosi (P=0,009). Queste caratteristiche supportano l'ipotesi di un ruolo di Ponatinib non solo nei pazienti resistenti alla precedente terapia con TKI ma anche nei pazienti con LLA Ph+ non trattati, al fine di prevenire l'insorgenza di resistenti causata dalla selezione di cloni Ph+ mutati e al fine di evitare una rapida progressione della malattia.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Si tratta di uno studio multicentrico, di fase 2, a braccio singolo, non in cieco, su Ponatinib orale in pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+. I pazienti riceveranno la somministrazione orale giornaliera di Ponatinib alla dose di 45 mg/die per 6 settimane (definite come un ciclo) per 8 cicli, stessa dose e programma, per un totale di 48 settimane. Ogni paziente sarà seguito per i successivi 24 mesi, ogni 3 mesi, fornendo informazioni sulla sopravvivenza e monitorando eventi avversi gravi.

Ogni paziente deve essere trattato per un minimo di 6 settimane. Quindi un paziente può essere interrotto nella seguente situazione:

  • alla fine del primo corso (6 settimane), in caso di mancanza di CHR;
  • al termine del terzo corso (18 settimane), in caso di carenza di CCgR;
  • in qualsiasi momento in caso di perdita di CHR o CCgR.

Se rimangono in terapia dopo 48 settimane, potranno continuare il trattamento durante la fase di estensione dello studio, se è di interesse del paziente, o potranno ricevere qualsiasi trattamento che sia nel loro interesse. Per tutti i pazienti che rimangono nello studio, la risposta, l'esito e la tossicità saranno seguiti per i successivi 24 mesi. La periodicità di 6 settimane deve essere rigorosamente rispettata, indipendentemente dall'interruzione temporanea del farmaco in studio (ad esempio, se un paziente assumerà solo Ponatinib per 4 settimane e rimarrà fuori trattamento per le successive due settimane a causa di AE, quando inizia la 7a settimana questo paziente riprenderà Ponatinib come secondo ciclo, come da protocollo). Prednisone (P) sarà somministrato a tutti i pazienti per 7-14 giorni, prima di Ponatinib, in modo da poter attendere i risultati dei test citogenetici e molecolari, e valutare la risposta al solo P, quindi per altri 21 giorni . La terapia intratecale (TI) con MTX/AraC/DEX è obbligatoria, ogni 28 giorni, nei pazienti senza evidenza clinico-citologica di interessamento meningeo. Nei pazienti con malattia del SNC, l'IT viene eseguita due volte alla settimana fino a quando non si ottiene una completa clearance dei blasti del liquido cerebrospinale, quindi una volta alla settimana per 4 settimane, quindi una volta al mese.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

44

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Alessandria, Italia
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italia
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italia
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italia
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italia
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italia
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italia
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italia
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italia
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italia
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italia
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italia
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italia
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italia
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italia
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italia
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italia
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italia
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italia
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italia
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italia
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italia
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italia
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italia
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italia
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italia
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italia
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italia
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italia
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italia
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italia
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italia
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italia
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italia
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italia
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italia
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italia
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italia
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italia
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italia
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Per essere classificati come affetti da LLA Ph+, i pazienti devono avere >20% di blasti nel midollo osseo al momento della diagnosi e nessuna storia precedente di LMC.

  2. Pazienti con Ph+ e/o BCR/ABL + LLA non trattati in precedenza:

    • età ≥ 60 anni o
    • età ≥ 18 anni, ma non idoneo al programma di terapia intensiva e SCT allogenico

  3. Adeguata funzionalità epatica come definita dai seguenti criteri:

    • bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert
    • alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN
    • aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN.

  4. Adeguata funzione pancreatica come definita dal seguente criterio:

    - lipasi e amilasi sieriche ≤1,5 ​​× ULN.

  5. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima della randomizzazione.
  6. Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla randomizzazione fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento.
  7. Consenso informato scritto firmato secondo ICH/EU/GCP e le leggi nazionali locali.

Criteri di esclusione:

  1. Performance status OMS ≤ 50% (Karnofsky) o ≥ 3 (ECOG).
  2. Epatite attiva da HBV o HCV o AST/ALT ≥ 2,5 x ULN e bilirubina ≥ 1,5 x ULN.
  3. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica.
  4. Storia di abuso di alcol.
  5. Infezioni in corso o attive.
  6. Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi >450 mg/dL).

  7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a:

    • qualsiasi storia di infarto del miocardio, ictus o rivascolarizzazione
    • angina instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    • insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma secondo gli standard istituzionali locali entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    • storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante).
    • qualsiasi storia di aritmia ventricolare
    • qualsiasi storia di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
  8. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg; pressione sistolica >140 mm Hg). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa.
  9. Assunzione di farmaci noti per essere associati a torsioni di punta.
  10. Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del CYP3A4 almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
  11. Livello di creatinina > 2,5 mg/dl o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 20 ml/min o proteinuria > 3,5 g/die.
  12. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio (ad es. rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, sindrome da malassorbimento grave o resezione estesa dell'intestino tenue).
  13. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con uno qualsiasi dei farmaci elencati nell'Appendice E se i farmaci non possono essere interrotti o passati a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. I farmaci elencati nell'Appendice E hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT.
  14. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale ≤ 4 settimane.
  15. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
  16. Pazienti in gravidanza o che allattano e adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima della somministrazione di Ponatinib). Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. I pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un efficace metodo di barriera per il controllo delle nascite durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
  17. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo.
  18. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Ponatinib
Droga: Ponatinib

Trattamento:

I pazienti riceveranno la somministrazione orale giornaliera di Ponatinib alla dose di 45 mg/die per 6 settimane (definite come un ciclo) per 8 cicli, stessa dose e programma, per un totale di 48 settimane. Ogni paziente sarà seguito per i successivi 24 mesi, ogni 3 mesi, fornendo informazioni sulla sopravvivenza e monitorando eventi avversi gravi. Ogni paziente deve essere trattato per un minimo di 6 settimane. I pazienti devono essere interrotti dalla sperimentazione in caso di infarto miocardico o ictus o per sviluppo o progressione di malattia arteriosa che richieda rivascolarizzazione. Una volta ottenuta una risposta ematologica completa, con una conta piastrinica ≥ 50x109/L, i pazienti possono essere trattati con aspirina e/o una statina come clinicamente indicato, a discrezione dello sperimentatore.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di pazienti che sono in risposta ematologica completa (CHR).
Lasso di tempo: A 6 mesi dall'ingresso nello studio.
L'endpoint primario è la percentuale di pazienti in CHR a 6 mesi, calcolata sul numero totale di pazienti che sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno una dose del primo farmaco (prednisone).
A 6 mesi dall'ingresso nello studio.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il tasso di risposta ematologica completa (CHR).
Lasso di tempo: A 6, 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.

CHR richiede che siano presenti tutti i seguenti elementi:

  • Midollo osseo con meno del 5% di blasti
  • Differenziale del sangue periferico senza blasti
  • PMN ≥ 1,5 x 109/l
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Nessuna evidenza di coinvolgimento extramidollare da leucemia
A 6, 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.
Il tasso di risposta citogenetica completa (CgR).
Lasso di tempo: A 6, 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.

CgR è definito in base alla percentuale di metafasi Ph pos, valutata mediante analisi di bande cromosomiche (CBA) di almeno 20 metafasi delle cellule del midollo:

  1. Completo (CCgR) se Ph pos 0
  2. Parziale (PCgR) se Ph pos 1-34%
  3. Minore (mCgR) se Ph pos 35-65%
  4. Minima o nessuna (CgR min/nessuna) se Ph pos > 65% Se sono disponibili solo dati FISH interfase, la risposta può essere definita solo come non completa o completa - per essere completa mediante FISH, è necessario che meno dell'1% di nuclei (numero minimo 200) hanno un segnale positivo.
A 6, 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.
Durata della risposta citogenetica completa (CCgR).
Lasso di tempo: Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
La durata del CCgR è misurata dalla data del raggiungimento del CCgR alla data della perdita del CCgR.
Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Il tasso di risposta molecolare completa (CMoIR).
Lasso di tempo: A 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.

La risposta molecolare è classificata come:

• Completare se mediante RT-Q-PCR il rapporto BCR-ABL:ABL è inferiore a 0,01, con una sensibilità di almeno 30.000 molecole di ABL.
A 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.
Il tasso di risposta molecolare maggiore.
Lasso di tempo: A 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.

La risposta molecolare (MR) è classificata come:

• Maggiore (MMolR) se mediante RT-Q-PCR il rapporto BCR-ABL:ABL è inferiore a 0,10, con una sensibilità di almeno 30.000 molecole di ABL.
A 12, 24, 36 e 48 settimane dall'ingresso nello studio.
Durata della risposta molecolare completa (CMR).
Lasso di tempo: Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
La durata del CMR è misurata dalla data del raggiungimento del CMR alla data della perdita del CMR.
Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Tipo e numero di mutazioni del dominio della chinasi BCR-ABL.
Lasso di tempo: Alla fine dello studio. A quattro anni dall'arruolamento del primo paziente.
Alla fine dello studio. A quattro anni dall'arruolamento del primo paziente.
Percentuale di relazioni tra la risposta e i biomarcatori.
Lasso di tempo: A sei mesi dall'ingresso nello studio.
A sei mesi dall'ingresso nello studio.
Sopravvivenza senza eventi.
Lasso di tempo: Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Gli eventi sono il fallimento dell'induzione, la ricaduta e la morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Alla fine dello studio. Dopo quattro anni dall'immatricolazione.
La sopravvivenza globale è misurata in tutti i pazienti dalla data di arruolamento alla data del decesso, per qualsiasi causa.
Alla fine dello studio. Dopo quattro anni dall'immatricolazione.
Sopravvivenza senza fallimenti
Lasso di tempo: Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Tasso di Tasso di effetti collaterali, eventi avversi ed eventi avversi gravi.
Lasso di tempo: Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.
Dopo quattro anni dall'ingresso nello studio.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Incyte Corporation

Investigatori

  • Investigatore principale: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

4 dicembre 2014

Completamento primario (EFFETTIVO)

24 aprile 2020

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

30 settembre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 luglio 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 luglio 2012

Primo Inserito (STIMA)

16 luglio 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

30 novembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 novembre 2021

Ultimo verificato

1 novembre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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