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Ponatinib de première ligne de phase II dans la leucémie aiguë lymphoblastique de Philadelphie + / BCR-ABL + adulte. (LAL1811)

18 novembre 2021 mis à jour par: Incyte Corporation

Traitement de première ligne de la leucémie aiguë lymphoblastique positive de Philadelphie/BCR-ABL positive avec le ponatinib, un nouvel inhibiteur puissant de la tyrosine kinase.

La résistance aux médicaments résultant de l'émergence de clones BCR-ABL résistants à l'imatinib est un problème important chez les patients atteints de LAL Ph positive car après une très bonne réponse initiale à un inhibiteur de TKI, de nombreux patients rechutent dans l'année, la rechute étant presque toujours associée à un BCR-ABL. Mutation ponctuelle du domaine ABL kinase. Les patients qui rechutent après un traitement avec un TKI peuvent être sauvés de la rémission avec un autre TKI, mais la deuxième rémission est généralement plus courte que la précédente. Un inhibiteur de TKI plus puissant, et pan-actif non seulement sur tous les variants BCR-ABL (y compris le mutant T315I résistant aux TKI de deuxième génération), mais aussi sur d'autres cibles moléculaires peut faire mieux. Dans ce contexte, le ponatinib est un nouvel inhibiteur synthétique de la tyrosine kinase (TKI) actif par voie orale, spécifiquement développé pour inhiber BCR-ABL, la protéine de fusion qui est le produit du chromosome de Philadelphie (Ph) dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et dans un sous-ensemble de la leucémie aiguë lymphoblastique (LLA Ph+). Il inhibe puissamment la protéine BCR-ABL ainsi que les formes mutées de la protéine qui surviennent chez les patients résistants aux thérapies antérieures avec des ITK. Il a été démontré que le ponatinib inhibe toutes les mutations qui ont été détectées jusqu'à présent, in vitro et in vivo et supprime uniformément l'émergence de clones à mutant unique dans un test de mutagenèse. Dans l'étude de phase II, 41 % des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosome Philadelphie positifs traités par le ponatinib ont obtenu une réponse hématologique majeure, 47 % ont eu une réponse cytogénétique majeure, 38 % ont obtenu une réponse cytogénétique complète, ce qui montre que le ponatinib apporte un bénéfice significatif malgré une intolérance antérieure ou réfractaire aux autres ITK. L'essai de phase I a montré que les patients avec un diagnostic plus récent présentaient des taux accrus de réponse moléculaire majeure : 79 % pour 14 patients avec 0 à 5 ans depuis le diagnostic contre 29 % pour 14 patients avec plus de 5 à 9 ans depuis le diagnostic (P =0,02) et 27 % pour 15 patients âgés de plus de 9 à 24 ans depuis le diagnostic (P=0,009). Ces caractéristiques soutiennent l'hypothèse d'un rôle du ponatinib non seulement chez les patients résistants à un traitement antérieur par ITK mais également chez les patients LAL Ph+ non traités, afin de prévenir l'émergence de résistants causés par la sélection de clones Ph+ mutés et afin d'éviter une progression rapide de la maladie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai multicentrique, de phase 2, à un seul bras, sans insu, du ponatinib oral chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+. Les patients recevront une administration orale quotidienne de ponatinib à une dose de 45 mg/jour pendant 6 semaines (définies comme une cure) pendant 8 cours, même dose et calendrier, pour un total de 48 semaines. Chaque patient sera suivi pendant les 24 mois suivants, tous les 3 mois, fournissant des informations sur la survie et surveillant les événements indésirables graves.

Chaque patient doit être traité pendant au moins 6 semaines. Ensuite, un patient peut être interrompu dans la situation suivante :

  • à la fin du premier cours (6 semaines), en cas de manque de CHR ;
  • en fin de troisième cure (18 semaines), en cas d'absence de CCgR ;
  • à tout moment en cas de perte de CHR ou CCgR.

S'ils restent sous traitement après 48 semaines, ils pourront continuer le traitement pendant la phase d'extension de l'étude, si cela est dans l'intérêt du patient, ou ils seront autorisés à recevoir tout traitement dans leur intérêt. Pour tous les patients restant à l'essai, la réponse, les résultats et la toxicité seront suivis pendant les 24 mois suivants. La périodicité de 6 semaines doit être rigoureusement respectée, indépendamment de l'arrêt temporaire du médicament à l'étude (par exemple, si un patient ne prendra que du ponatinib pendant 4 semaines et restera hors traitement pendant les deux semaines suivantes en raison d'un EI, lorsque la 7e semaine commencera, ce patient reprendra le ponatinib en deuxième cure, conformément au protocole). La prednisone (P) sera administrée à tous les patients pendant 7 à 14 jours, avant le Ponatinib, afin de permettre d'attendre les résultats des tests cytogénétiques et moléculaires, et d'évaluer la réponse au P seul, donc pendant encore 21 jours . La thérapie intrathécale (IT) avec MTX/AraC/DEX est obligatoire, tous les 28 jours, chez les patients sans signe clinique et cytologique d'atteinte méningée. Chez les patients atteints d'une maladie du SNC, l'IT est réalisée deux fois par semaine jusqu'à obtention d'une élimination complète des cellules blastiques du liquide céphalo-rachidien, donc une fois par semaine pendant 4 semaines, donc une fois par mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

44

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Alessandria, Italie
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italie
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italie
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italie
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italie
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italie
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italie
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italie
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italie
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italie
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italie
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italie
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italie
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italie
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italie
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italie
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italie
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italie
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italie
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italie
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italie
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italie
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italie
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italie
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italie
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italie
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italie
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italie
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italie
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italie
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italie
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italie
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italie
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italie
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italie
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italie
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italie
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italie
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italie
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italie
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italie
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italie
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Pour être classés comme ayant une LAL Ph+, les patients doivent avoir > 20 % de blastes dans la moelle osseuse au moment du diagnostic et aucun antécédent de LMC.

  2. Patients avec Ph+ et/ou BCR/ABL + ALL non traités auparavant :

    • âge ≥ 60 ans ou
    • âge ≥ 18 ans, mais inapte au programme de thérapie intensive et de GCS allogénique

  3. Fonction hépatique adéquate telle que définie par les critères suivants :

    • bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
    • alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × LSN
    • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.

  4. Fonction pancréatique adéquate telle que définie par le critère suivant :

    - lipase et amylase sériques ≤1,5 ​​× LSN.

  5. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant la randomisation.
  6. Les patients féminins et masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception avec leurs partenaires sexuels à partir de la randomisation jusqu'à 4 mois après la fin du traitement.
  7. Consentement éclairé écrit signé conformément à ICH/EU/GCP et aux lois locales nationales.

Critère d'exclusion:

  1. Statut de performance OMS ≤ 50% (Karnofsky) ou ≥ 3 (ECOG).
  2. Hépatite active à VHB ou VHC, ou AST/ALT ≥ 2,5 x LSN et bilirubine ≥ 1,5 x LSN.
  3. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année d'études ou antécédents de pancréatite chronique.
  4. Antécédents d'abus d'alcool.
  5. Infections en cours ou actives.
  6. Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL).

  7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, comprenant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

    • tout antécédent d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de revascularisation
    • angine de poitrine instable ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription
    • insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales dans les 6 mois précédant l'inscription
    • antécédent d'arythmie auriculaire cliniquement significative (telle que déterminée par le médecin traitant)
    • tout antécédent d'arythmie ventriculaire
    • tout antécédent de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire .
  8. Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mm Hg ; systolique > 140 mm Hg). Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle.
  9. Prendre des médicaments connus pour être associés aux torsades de pointes.
  10. Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 au moins 14 jours avant la première dose de ponatinib.
  11. Niveau de créatinine > 2,5 mg/dl ou débit de filtration glomérulaire (DFG) < 20 ml/min ou protéinurie > 3,5 g/jour.
  12. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par ex. problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose, syndrome de malabsorption sévère ou résection étendue de l'intestin grêle).
  13. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec l'un des médicaments énumérés à l'annexe E si les médicaments ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Les médicaments énumérés à l'annexe E peuvent allonger l'intervalle QT.
  14. Patients ayant reçu un médicament expérimental pendant ≤ 4 semaines.
  15. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
  16. Patientes enceintes ou allaitantes et adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant l'administration de Ponatinib). Les femmes post-ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Les patients masculins et féminins doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances tout au long de l'étude et jusqu'à 4 mois après l'arrêt des médicaments à l'étude.
  17. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active.
  18. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ponatinib
Médicament: Ponatinib

Traitement:

Les patients recevront une administration orale quotidienne de ponatinib à une dose de 45 mg/jour pendant 6 semaines (définies comme une cure) pendant 8 cours, même dose et calendrier, pour un total de 48 semaines. Chaque patient sera suivi pendant les 24 mois suivants, tous les 3 mois, fournissant des informations sur la survie et surveillant les événements indésirables graves. Chaque patient doit être traité pendant au moins 6 semaines. Les patients doivent être exclus de l'essai en cas d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, ou en cas de développement ou de progression d'une maladie artérielle nécessitant une revascularisation. Une fois qu'une réponse hématologique complète a été obtenue, avec une numération plaquettaire ≥ 50x109/L, les patients peuvent être traités avec de l'aspirine et/ou une statine selon les indications cliniques, à la discrétion de l'investigateur.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de patients en réponse hématologique complète (RHC).
Délai: A 6 mois de l'entrée aux études.
Le critère de jugement principal est la proportion de patients qui sont en CHR à 6 mois, calculée sur le nombre total de patients qui ont été enrôlés et ont reçu au moins une dose du premier médicament (prednisone).
A 6 mois de l'entrée aux études.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le taux de réponse hématologique complète (CHR).
Délai: À 6, 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.

CHR exige que tous les éléments suivants soient présents :

  • Moelle osseuse avec moins de 5 % de cellules blastiques
  • Différentiel sanguin périphérique sans blastes
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Aucune preuve d'atteinte extramédullaire due à la leucémie
À 6, 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.
Le taux de réponse cytogénétique complète (CgR).
Délai: À 6, 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.

Le CgR est défini sur la base du pourcentage de métaphases Ph pos, tel qu'évalué par l'analyse des bandes chromosomiques (CBA) d'au moins 20 métaphases de cellules médullaires :

  1. Complète (CCgR) si Ph pos 0
  2. Partielle (PCgR) si Ph pos 1-34%
  3. Mineur (mCgR) si Ph pos 35-65%
  4. Minimal ou aucun (min/aucun CgR) si Ph pos > 65 % Si seules les données FISH interphases sont disponibles, la réponse peut être définie uniquement comme non-complète ou complète - pour être complète par FISH, il faut que moins de 1 % des noyaux (nombre minimum 200) ont un signal positif.
À 6, 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.
Durée de la réponse cytogénétique complète (CCgR).
Délai: Quatre ans après l'entrée aux études.
La durée de la CCgR est mesurée par la date de réalisation de la CCgR jusqu'à la date de la perte de la CCgR.
Quatre ans après l'entrée aux études.
Le taux de réponse moléculaire complète (CMoIR).
Délai: À 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.

La réponse moléculaire est classée comme :

• Compléter si par RT-Q-PCR le rapport BCR-ABL : ABL est inférieur à 0,01, avec une sensibilité d'au moins 30 000 molécules d'ABL.
À 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.
Le taux de réponse moléculaire majeure.
Délai: À 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.

La réponse moléculaire (RM) est classée comme :

• Majeur (MMolR) si par RT-Q-PCR le rapport BCR-ABL : ABL est inférieur à 0,10, avec une sensibilité d'au moins 30 000 molécules d'ABL.
À 12, 24, 36 et 48 semaines après l'entrée dans l'étude.
Durée de la réponse moléculaire complète (CMR).
Délai: Quatre ans après l'entrée aux études.
La durée du CMR est mesurée par la date de réalisation du CMR jusqu'à la date de la perte du CMR.
Quatre ans après l'entrée aux études.
Type et nombre de mutations du domaine BCR-ABL kinase.
Délai: A la fin de l'étude. À quatre ans après l'inscription du premier patient.
A la fin de l'étude. À quatre ans après l'inscription du premier patient.
Pourcentage de relations entre la réponse et les biomarqueurs.
Délai: A six mois de l'entrée aux études.
A six mois de l'entrée aux études.
Survie sans événement.
Délai: Quatre ans après l'entrée aux études.
Les événements sont l'échec de l'induction, la rechute et la mort, selon la première éventualité.
Quatre ans après l'entrée aux études.
La survie globale
Délai: A la fin des études. Quatre ans après l'inscription.
La survie globale est mesurée chez tous les patients depuis les données d'inscription jusqu'à la date du décès, toutes causes confondues.
A la fin des études. Quatre ans après l'inscription.
Survie sans échec
Délai: Quatre ans après l'entrée aux études.
Quatre ans après l'entrée aux études.
Taux de Taux d'effets secondaires, d'événements indésirables et d'événements indésirables graves.
Délai: Quatre ans après l'entrée aux études.
Quatre ans après l'entrée aux études.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Incyte Corporation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

4 décembre 2014

Achèvement primaire (RÉEL)

24 avril 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

30 septembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 juillet 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 juillet 2012

Première publication (ESTIMATION)

16 juillet 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

30 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2021

Dernière vérification

1 novembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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