Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Понатиниб первой линии фазы II при остром лимфобластном лейкозе у взрослых Philadelphia+/BCR-ABL+. (LAL1811)

18 ноября 2021 г. обновлено: Incyte Corporation

Первичное лечение острого лимфобластного лейкоза с положительным результатом по Филадельфии/BCR-ABL с помощью понатиниба, нового мощного ингибитора тирозинкиназы.

Лекарственная устойчивость, возникающая в результате появления резистентных к иматинибу клонов BCR-ABL, представляет собой серьезную проблему для Ph-положительных пациентов с ОЛЛ, поскольку после очень хорошего первоначального ответа на один ингибитор TKI у многих пациентов в течение одного года возникает рецидив, причем рецидив почти всегда связан с BCR-ABL. Точечная мутация домена киназы ABL. У пациентов с рецидивом после лечения одной ИТК можно добиться ремиссии с помощью другой ИТК, но вторая ремиссия обычно короче предыдущей. Более мощный ингибитор TKI, обладающий панактивностью не только в отношении всех вариантов BCR-ABL (включая устойчивый к TKI второго поколения мутант T315I), но и в отношении других молекулярных мишеней, может действовать лучше. В этом контексте понатиниб является новым синтетическим перорально активным ингибитором тирозинкиназы (TKI), специально разработанным для ингибирования BCR-ABL, слитого белка, который является продуктом филадельфийской хромосомы (Ph) при хроническом миелоидном лейкозе (CML) и при подмножество острого лимфобластного лейкоза (Ph+ ALL). Он сильно ингибирует белок BCR-ABL, а также мутантные формы белка, возникающие у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии с помощью ИТК. Было продемонстрировано, что понатиниб ингибирует все мутации, которые были обнаружены до сих пор, in vitro и in vivo, а также равномерно подавляет появление клонов с одним мутантом в анализе мутагенеза. В исследовании фазы II у 41% пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, получавших понатиниб, был достигнут значительный гематологический ответ, у 47% был значительный цитогенетический ответ, у 38% был достигнут полный цитогенетический ответ, что свидетельствует о том, что понатиниб обеспечивает значительную пользу, несмотря на предшествующую непереносимость или рефрактерность к другим ИТК. Испытание фазы I показало, что у пациентов с более поздним диагнозом была повышена частота основного молекулярного ответа: 79% для 14 пациентов в период от 0 до 5 лет с момента постановки диагноза по сравнению с 29% для 14 пациентов в период от 5 до 9 лет с момента постановки диагноза (P = 0,02) и 27% для 15 пациентов со сроком от 9 до 24 лет с момента постановки диагноза (P = 0,009). Эти характеристики подтверждают гипотезу о роли понатиниба не только у пациентов, резистентных к предшествующей терапии ИТК, но и у нелеченых пациентов с ОЛЛ+ Ph+, чтобы предотвратить появление резистентности, вызванной отбором мутированных Ph+ клонов, и во избежание быстрого прогрессирования. болезни.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это многоцентровое, одногрупповое, не слепое исследование фазы 2 перорального понатиниба у пациентов с острым лимфобластным лейкозом Ph+. Пациенты будут получать понатиниб ежедневно перорально в дозе 45 мг/сут в течение 6 недель (определяется как один курс) в течение 8 курсов, в той же дозе и по схеме, в общей сложности 48 недель. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение последующих 24 месяцев каждые 3 месяца, предоставляя информацию о выживаемости и отслеживая серьезные нежелательные явления.

Каждый пациент должен лечиться не менее 6 недель. Затем пациент может быть прекращен в следующей ситуации:

  • в конце первого курса (6 недель), при отсутствии ХР;
  • в конце третьего курса (18 недель) при отсутствии КЦР;
  • в любое время в случае потери CHR или CCgR.

Если они останутся на терапии через 48 недель, они смогут продолжить лечение во время дополнительной фазы исследования, если это представляет интерес для пациента, или им будет разрешено получать любое лечение, которое им интересно. Для всех пациентов, оставшихся в исследовании, ответ, исход и токсичность будут отслеживаться в течение последующих 24 месяцев. Необходимо строго соблюдать 6-недельный период, независимо от временного прекращения приема исследуемого препарата (например, если пациент будет принимать только понатиниб). в течение 4 недель и будет оставаться без лечения в течение следующих двух недель из-за НЯ, когда начнется 7-я неделя, этот пациент возобновит понатиниб в качестве второго курса в соответствии с протоколом). Преднизолон (П) будет вводиться всем пациентам в течение 7-14 дней до Понатиниба, чтобы можно было дождаться результатов цитогенетических и молекулярных тестов и оценить реакцию только на П, следовательно, еще 21 день. . Интратекальная терапия (ИТ) MTX/AraC/DEX обязательна каждые 28 дней у пациентов без клинико-цитологических признаков поражения мозговых оболочек. У пациентов с поражением ЦНС ИТ проводят два раза в неделю до полного удаления бластных клеток из спинномозговой жидкости, следовательно, один раз в неделю в течение 4 недель, а затем один раз в месяц.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

44

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Alessandria, Италия
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Италия
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Италия
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Италия
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Италия
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Италия
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Италия
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Италия
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Италия
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Италия
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Италия
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Италия
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Италия
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Италия
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Италия
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Италия
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Италия
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Италия
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Италия
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Италия
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Италия
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Италия
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Италия
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Италия
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Италия
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Италия
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Италия
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Италия
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Италия
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Италия
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Италия
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Италия
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Италия
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Италия
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Италия
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Италия
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Италия
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Италия
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Италия
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Италия
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Италия
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Италия
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Чтобы быть классифицированным как имеющий Ph+ ОЛЛ, пациенты должны иметь > 20% бластов в костном мозге на момент постановки диагноза и не иметь в анамнезе ХМЛ.

  2. Пациенты с ранее нелеченными Ph+ и/или BCR/ABL+ALL:

    • возраст ≥ 60 лет или
    • возраст ≥ 18 лет, но непригодный для программы интенсивной терапии и аллогенной ТСК

  3. Адекватная функция печени, определяемая по следующим критериям:

    • общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера
    • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН
    • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН.

  4. Адекватная функция поджелудочной железы определяется по следующему критерию:

    - сывороточная липаза и амилаза ≤1,5 ​​× ВГН.

  5. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность должен быть задокументирован до рандомизации.
  6. Пациенты женского и мужского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими половыми партнерами с момента рандомизации в течение 4 месяцев после окончания лечения.
  7. Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с ICH/EU/GCP и местным законодательством.

Критерий исключения:

  1. Общий статус ВОЗ ≤ 50% (Karnofsky) или ≥ 3 (ECOG).
  2. Активный гепатит B или HCV, или АСТ/АЛТ ≥ 2,5 x ULN и билирубин ≥ 1,5 x ULN.
  3. Анамнез острого панкреатита в течение 1 года изучения или хронический панкреатит в анамнезе.
  4. История злоупотребления алкоголем.
  5. Текущие или активные инфекции.
  6. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл).

  7. Клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

    • любая история инфаркта миокарда, инсульта или реваскуляризации
    • нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до включения в исследование или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • наличие в анамнезе клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии
    • любая история желудочковой аритмии
    • любая история венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.
  8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
  9. Прием лекарств, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes.
  10. Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4, в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба.
  11. Уровень креатинина > 2,5 мг/дл или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин или протеинурия > 3,5 г/сут.
  12. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, тяжелый синдром мальабсорбции или расширенная резекция тонкой кишки).
  13. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым из лекарств, перечисленных в Приложении E, если лекарства не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Лекарства, перечисленные в Приложении E, могут удлинять интервал QT.
  14. Пациенты, получавшие любой исследуемый препарат ≤ 4 недель.
  15. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
  16. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, а также взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью (у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до введения понатиниба). Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным. Пациенты мужского и женского пола должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и до 4 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.
  17. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
  18. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Понатиниб
Лекарство: Понатиниб

Уход:

Пациенты будут получать понатиниб ежедневно перорально в дозе 45 мг/сут в течение 6 недель (определяется как один курс) в течение 8 курсов, в той же дозе и по схеме, в общей сложности 48 недель. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение последующих 24 месяцев каждые 3 месяца, предоставляя информацию о выживаемости и отслеживая серьезные нежелательные явления. Каждый пациент должен лечиться не менее 6 недель. Пациенты должны быть исключены из исследования в случае инфаркта миокарда или инсульта, а также в случае развития или прогрессирования заболевания артерий, требующего реваскуляризации. После достижения полного гематологического ответа при количестве тромбоцитов ≥ 50x109/л пациентов можно лечить аспирином и/или статинами по клиническим показаниям по усмотрению исследователя.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля пациентов с полным гематологическим ответом (CHR).
Временное ограничение: Через 6 месяцев после начала исследования.
Первичной конечной точкой является доля пациентов, которые находятся в CHR через 6 месяцев, рассчитанная на основе общего числа пациентов, которые были включены в исследование и получили хотя бы одну дозу первого препарата (преднизон).
Через 6 месяцев после начала исследования.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость полного гематологического ответа (CHR).
Временное ограничение: Через 6, 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.

CHR требует, чтобы присутствовало все следующее:

  • Костный мозг с менее чем 5% бластных клеток
  • Дифференциал периферической крови без бластов
  • ПЯН ≥ 1,5 х 109/л
  • PLT ≥ 100 х 109/л
  • Нет доказательств экстрамедуллярного поражения лейкемией
Через 6, 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.
Скорость полного цитогенетического ответа (CgR).
Временное ограничение: Через 6, 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.

CgR определяется на основе процентного содержания Ph pos метафаз, оцененного с помощью анализа группировки хромосом (CBA) не менее 20 метафаз клеток костного мозга:

  1. Завершить (CCgR), если Ph pos 0
  2. Частичный (PCgR), если Ph pos 1-34%
  3. Незначительный (mCgR), если Ph pos 35-65%
  4. Минимальный или отсутствующий (min/none CgR), если Ph pos > 65 % Если доступны только межфазные данные FISH, ответ может быть определен только как неполный или полный — для полного FISH требуется менее 1 % ядер (минимум 200) имеют положительный сигнал.
Через 6, 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.
Продолжительность полного цитогенетического ответа (CCgR).
Временное ограничение: Через четыре года после поступления на учебу.
Продолжительность CCgR измеряется от даты достижения CCgR до даты утраты CCgR.
Через четыре года после поступления на учебу.
Скорость полного молекулярного ответа (CMoIR).
Временное ограничение: Через 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.

Молекулярный ответ классифицируется как:

• Завершить, если с помощью RT-Q-PCR соотношение BCR-ABL: ABL ниже 0,01 с чувствительностью не менее 30 000 молекул ABL.
Через 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.
Скорость основного молекулярного ответа.
Временное ограничение: Через 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.

Молекулярный ответ (MR) классифицируется как:

• Большой (MMolR), если с помощью RT-Q-PCR соотношение BCR-ABL: ABL ниже 0,10 с чувствительностью не менее 30 000 молекул ABL.
Через 12, 24, 36 и 48 недель от начала исследования.
Продолжительность полного молекулярного ответа (CMR).
Временное ограничение: Через четыре года после поступления на учебу.
Продолжительность CMR измеряется от даты достижения CMR до даты утраты CMR.
Через четыре года после поступления на учебу.
Тип и количество мутаций домена киназы BCR-ABL.
Временное ограничение: В конце исследования. Через четыре года после регистрации первого пациента.
В конце исследования. Через четыре года после регистрации первого пациента.
Процент отношений между ответом и биомаркерами.
Временное ограничение: Через шесть месяцев после поступления на учебу.
Через шесть месяцев после поступления на учебу.
Событие бесплатное выживание.
Временное ограничение: Через четыре года после поступления на учебу.
События - сбой индукции, рецидив и смерть, в зависимости от того, что наступит раньше.
Через четыре года после поступления на учебу.
Общая выживаемость
Временное ограничение: В конце учебы. Через четыре года после зачисления.
Общая выживаемость измеряется у всех больных с момента включения в исследование до даты смерти по любым причинам.
В конце учебы. Через четыре года после зачисления.
Выживание без неудач
Временное ограничение: Через четыре года после поступления на учебу.
Через четыре года после поступления на учебу.
Частота побочных эффектов, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.
Временное ограничение: Через четыре года после поступления на учебу.
Через четыре года после поступления на учебу.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Incyte Corporation

Следователи

  • Главный следователь: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

4 декабря 2014 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

24 апреля 2020 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

30 сентября 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 июля 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 июля 2012 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

16 июля 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

30 ноября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 ноября 2021 г.

Последняя проверка

1 ноября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться