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成人费城 +/BCR-ABL+ 急性淋巴细胞白血病的 II 期一线 Ponatinib。 (LAL1811)

2021年11月18日 更新者：Incyte Corporation

使用新型强效酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼一线治疗费城阳性/BCR-ABL 阳性急性淋巴细胞白血病。

伊马替尼耐药 BCR-ABL 克隆的出现导致的耐药性是 Ph 阳性 ALL 患者的一个重要问题，因为在对一种 TKI 抑制剂产生非常好的初始反应后，许多患者在一年内复发，复发几乎总是与 BCR- ABL 激酶结构域点突变。 用一种TKI治疗后复发的患者可以用另一种TKI挽救至缓解，但第二次缓解通常比前一次缓解时间短。 一种更有效的TKI抑制剂，不仅对所有BCR-ABL变异体（包括第二代TKI抗性T315I突变体）具有泛活性，而且对其他分子靶点也能做得更好。 在这种情况下，普纳替尼是一种新型合成的口服活性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，专门用于抑制 BCR-ABL，这种融合蛋白是慢性粒细胞白血病 (CML) 中费城染色体 (Ph) 的产物，在急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的子集。 它有效地抑制 BCR-ABL 蛋白以及在对 TKI 先前疗法有抵抗力的患者中出现的突变形式的蛋白质。 普纳替尼已被证明可抑制迄今为止在体外和体内检测到的所有突变，并在诱变试验中均匀抑制单突变克隆的出现。 在 II 期研究中，接受 Ponatinib 治疗的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中，41% 获得了主要血液学反应，47% 获得了主要细胞遗传学反应，38% 获得了完全细胞遗传学反应，表明 Ponatinib 提供了显着的益处，尽管之前不耐受或对其他 TKI 的耐受性。 I 期试验表明，最近诊断的患者主要分子学反应率增加：诊断后 0 至 5 年的 14 名患者为 79%，诊断后 5 至 9 年以上的 14 名患者为 29%（P =0.02)，15 名诊断后 9 至 24 年以上的患者为 27% (P=0.009)。 这些特征支持普纳替尼不仅在对先前 TKI 治疗有耐药性的患者中而且在未经治疗的 ALL Ph+ 患者中发挥作用的假设，以防止由突变 Ph+ 克隆的选择引起的耐药性的出现，并避免快速进展的疾病。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项针对 Ph+ 急性淋巴细胞白血病患者口服普纳替尼的多中心、2 期、单臂非盲试验。 患者将每天口服 Ponatinib，剂量为 45 mg/天，持续 6 周（定义为一个疗程），共 8 个疗程，相同的剂量和时间表，共 48 周。 在随后的 24 个月内，每 3 个月将跟踪每位患者，提供生存信息并监测严重不良事件。

每个患者应至少治疗 6 周。 那么有以下情况的患者可以停药：

  • 在第一个课程（6 周）结束时，如果缺乏 CHR；
  • 在第三个疗程（18 周）结束时，如果没有 CCgR；
  • 在 CHR 或 CCgR 丢失的情况下随时。

如果他们在 48 周后继续接受治疗，如果患者感兴趣，他们将能够在研究的扩展阶段继续治疗，或者他们将被允许接受任何符合他们兴趣的治疗。 对于所有仍在试验中的患者，将在随后的 24 个月内跟踪反应、结果和毒性。必须严格遵守 6 周的周期，无论是否暂时停用研究药物（例如，如果患者将仅服用 Ponatinib 4 周，并且由于 AE，将在随后的两周内停止治疗，当第 7 周开始时，该患者将按照方案重新开始 Ponatinib 作为第二个疗程）。 泼尼松 (P) 将在 Ponatinib 之前对所有患者给药 7-14 天，以便等待细胞遗传学和分子检测的结果，并评估对单独 P 的反应，因此再持续 21 天. 对于没有脑膜受累临床细胞学证据的患者，必须每 28 天使用 MTX/AraC/DEX 进行鞘内治疗 (IT)。 在患有 CNS 疾病的患者中，IT 每周进行两次，直到实现脑脊液原始细胞的完全清除，因此每周一次，持续 4 周，因此每月一次。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

44

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Alessandria、意大利
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona、意大利
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli、意大利
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino、意大利
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo、意大利
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna、意大利
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari、意大利
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania、意大利
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara、意大利
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze、意大利
        • Policlinico di Careggi
      • Genova、意大利
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce、意大利
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore、意大利
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola、意大利
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre、意大利
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano、意大利
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena、意大利
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara、意大利
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano、意大利
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova、意大利
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo、意大利
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia、意大利
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia、意大利
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro、意大利
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara、意大利
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza、意大利
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa、意大利
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna、意大利
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria、意大利
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini、意大利
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma、意大利
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma、意大利
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma、意大利
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma、意大利
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma、意大利
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno、意大利
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena、意大利
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino、意大利
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso、意大利
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine、意大利
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona、意大利
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza、意大利
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 要被归类为 Ph+ ALL，患者在诊断时必须有 >20% 的骨髓原始细胞，并且既往没有 CML 病史。

  2. 先前未经治疗的 Ph+ 和/或 BCR/ABL + ALL 患者：

    • 年龄≥60岁或
    • 年龄≥18岁，但不适合强化治疗方案和异基因SCT

  3. 由以下标准定义的足够的肝功能：

    • 总血清胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特综合征
    • 谷丙转氨酶 (ALT) ≤2.5 × ULN
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 × ULN。

  4. 由以下标准定义的足够的胰腺功能：

    - 血清脂肪酶和淀粉酶≤1.5 × ULN。

  5. 对于有生育能力的女性，必须在随机化之前记录阴性妊娠试验。
  6. 从随机分组到治疗结束后 4 个月，具有生育能力的女性和男性患者必须同意与其性伴侣使用有效的避孕方式。
  7. 根据 ICH/EU/GCP 和国家当地法律签署书面知情同意书。

排除标准：

  1. WHO 体能状态 ≤ 50% (Karnofsky) 或 ≥ 3 (ECOG)。
  2. 活动性 HBV 或 HCV 肝炎，或 AST/ALT ≥ 2.5 x ULN 和胆红素 ≥ 1.5 x ULN。
  3. 1年内有急性胰腺炎病史或慢性胰腺炎病史。
  4. 酗酒史。
  5. 持续或活跃的感染。
  6. 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 >450 mg/dL）。

  7. 有临床意义的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

    • 任何心肌梗塞、中风或血运重建病史
    • 入组前 6 个月内出现不稳定型心绞痛或短暂性脑缺血发作
    • 入组前 6 个月内充血性心力衰竭，或入组前 6 个月内左心室射血分数 (LVEF) 低于当地机构标准的正常下限
    • 有临床意义（由主治医师确定）房性心律失常的病史
    • 任何室性心律失常病史
    • 任何静脉血栓栓塞病史，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。
  8. 不受控制的高血压（舒张压 >90 毫米汞柱；收缩压 >140 毫米汞柱）。 高血压患者应在研究开始时接受治疗以控制血压。
  9. 服用已知与尖端扭转型室性心动过速有关的药物。
  10. 在首次服用普纳替尼前至少 14 天内服用已知为强 CYP3A4 抑制剂的任何药物或草药补充剂。
  11. 肌酐水平 > 2.5 毫克/分升或肾小球滤过率 (GFR) < 20 毫升/分钟或蛋白尿 > 3.5 克/天。
  12. 胃肠 (GI) 功能受损，或可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良、严重吸收不良综合征或扩大小肠切除术等罕见遗传问题）。
  13. 目前正在接受附录 E 中列出的任何药物治疗的患者，如果这些药物不能在开始研究药物之前停药或换成不同的药物。 附录 E 中列出的药物有可能延长 QT。
  14. 接受任何试验药物治疗时间≤ 4 周的患者。
  15. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
  16. 怀孕或哺乳期患者和未采用有效节育方法的有生育潜力的成年人（有生育能力的妇女必须在给予 Ponatinib 前 48 小时内进行阴性血清妊娠试验）。 绝经后妇女必须闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。 男性和女性患者必须同意在整个研究期间以及停用研究药物后长达 4 个月内采用有效的避孕屏障方法。
  17. 具有当前具有临床意义或当前需要积极干预的另一种原发性恶性肿瘤病史的患者。
  18. 患者不愿意或不能遵守协议。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：普纳替尼
药品：普纳替尼

治疗：

患者将每天口服 Ponatinib，剂量为 45 mg/天，持续 6 周（定义为一个疗程），共 8 个疗程，相同的剂量和时间表，共 48 周。 在随后的 24 个月内，每 3 个月将跟踪每位患者，提供生存信息并监测严重不良事件。 每个患者应至少治疗 6 周。 如果患者发生心肌梗塞或中风，或动脉疾病的发展或进展需要血运重建，则必须停止试验。 一旦达到完全血液学反应，即血小板计数 ≥ 50x109/L，研究者可根据临床指征使用阿司匹林和/或他汀类药物治疗患者。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
处于完全血液学反应 (CHR) 的患者比例。
大体时间：进入研究后 6 个月。
主要终点是在 6 个月时处于 CHR 的患者比例，根据已入组并至少接受过一次剂量的第一种药物（泼尼松）的患者总数计算。
进入研究后 6 个月。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
完全血液学反应率 (CHR)。
大体时间：在研究开始后的第 6、12、24、36 和 48 周。

CHR 要求存在以下所有内容：

  • 原始细胞少于 5% 的骨髓
  • 无原始细胞的外周血差异
  • PMN ≥ 1.5 x 109/升
  • 血小板 ≥ 100 x 109/升
  • 没有白血病髓外受累的证据
在研究开始后的第 6、12、24、36 和 48 周。
完全细胞遗传学反应 (CgR) 的比率。
大体时间：在研究开始后的第 6、12、24、36 和 48 周。

CgR 的定义基于 Ph pos 中期的百分比，通过至少 20 个骨髓细胞中期的染色体显带分析 (CBA) 评估：

  1. 如果 Ph pos 0，则完成 (CCgR)
  2. 部分 (PCgR) 如果 Ph pos 1-34%
  3. 轻微 (mCgR) 如果 Ph pos 35-65%
  4. 如果 Ph pos > 65%，则最小或无（最小/无 CgR） 如果只有间期 FISH 数据可用，则响应只能定义为不完整或完整 - 要通过 FISH 完成，需要小于 1%细胞核（最少 200 个）有阳性信号。
在研究开始后的第 6、12、24、36 和 48 周。
完全细胞遗传学反应 (CCgR) 的持续时间。
大体时间：从学习进入四年后。
CCgR 的持续时间按实现 CCgR 的日期到 CCgR 丢失的日期来衡量。
从学习进入四年后。
完全分子反应率 (CMoIR)。
大体时间：在研究开始后第 12、24、36 和 48 周。

分子反应分类为：

• 如果通过 RT-Q-PCR BCR-ABL：ABL 比率低于 0.01，且灵敏度至少为 30,000 个 ABL 分子，则完成。
在研究开始后第 12、24、36 和 48 周。
主要分子反应的速率。
大体时间：在研究开始后第 12、24、36 和 48 周。

分子反应 (MR) 分类为：

• 如果通过 RT-Q-PCR BCR-ABL：ABL 比率低于 0.10，且灵敏度至少为 30,000 个 ABL 分子，则为主要 (MMolR)。
在研究开始后第 12、24、36 和 48 周。
完全分子反应 (CMR) 的持续时间。
大体时间：从学习进入四年后。
CMR 的持续时间以达到 CMR 之日至 CMR 丧失之日计算。
从学习进入四年后。
BCR-ABL 激酶结构域突变的类型和数量。
大体时间：在研究结束时。在第一位患者入组后四年。
在研究结束时。在第一位患者入组后四年。
响应和生物标志物之间关系的百分比。
大体时间：进入研究后六个月。
进入研究后六个月。
事件自由生存。
大体时间：从学习进入四年后。
事件是诱导失败、复发和死亡，以先到者为准。
从学习进入四年后。
总生存期
大体时间：在学习结束时。入学四年后。
总生存期是指所有患者从入组数据到因任何原因死亡的日期。
在学习结束时。入学四年后。
无失败生存
大体时间：从学习进入四年后。
从学习进入四年后。
副作用、不良事件和严重不良事件的发生率。
大体时间：从学习进入四年后。
从学习进入四年后。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Incyte Corporation

调查人员

  • 首席研究员：Michele Baccarani, Pr.、Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年12月4日

初级完成 (实际的)

2020年4月24日

研究完成 (实际的)

2021年9月30日

研究注册日期

首次提交

2012年7月12日

首先提交符合 QC 标准的

2012年7月12日

首次发布 (估计)

2012年7月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年11月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年11月18日

最后验证

2021年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER 个)

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