Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Fáze II Ponatinib v první linii u dospělých Philadelphia+/BCR-ABL+ akutní lymfoblastické leukémie. (LAL1811)

18. listopadu 2021 aktualizováno: Incyte Corporation

Léčba přední linie Philadelphie pozitivní/BCR-ABL pozitivní akutní lymfoblastické leukémie s ponatinibem, novým silným inhibitorem tyrosinkinázy.

Léková rezistence vyplývající ze vzniku klonů BCR-ABL rezistentních na imatinib je významným problémem u pacientů s Ph pozitivní ALL, protože po velmi dobré počáteční odpovědi na jeden inhibitor TKI u mnoha pacientů dojde během jednoho roku k relapsu, přičemž relaps je téměř vždy spojen s BCR- Bodová mutace ABL kinázové domény. Pacienti, kteří po léčbě jednou TKI relabují, mohou být zachráněni do remise jinou TKI, ale druhá remise je obvykle kratší než předchozí. Silnější inhibitor TKI a pan-aktivní nejen na všech variantách BCR-ABL (včetně druhé generace TKI rezistentní mutanty T315I), ale také na jiné molekulární cíle může být lepší. V této souvislosti je Ponatinib nový syntetický perorálně aktivní inhibitor tyrosinkinázy (TKI), speciálně vyvinutý k inhibici BCR-ABL, fúzního proteinu, který je produktem chromozomu Philadelphia (Ph) u chronické myeloidní leukémie (CML) a podskupina akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL). Silně inhibuje protein BCR-ABL i mutované formy proteinu, které vznikají u pacientů rezistentních na předchozí terapie TKI. Bylo prokázáno, že ponatinib inhibuje všechny mutace, které byly dosud detekovány, in vitro a in vivo, a jednotně potlačuje vznik klonů s jedním mutantem v testu mutageneze. Ve studii fáze II dosáhlo 41 % pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním chromozomem Philadelphia léčených ponatinibem velké hematologické odpovědi, 47 % mělo velkou cytogenetickou odpověď, 38 % získalo kompletní cytogenetickou odpověď, což ukazuje, že ponatinib poskytuje významný přínos navzdory předchozí intoleranci resp. žáruvzdornost vůči jiným TKI. Studie fáze I ukázala, že pacienti s novější diagnózou měli zvýšenou míru velké molekulární odpovědi: 79 % u 14 pacientů s 0 až 5 lety od diagnózy vs. 29 % u 14 pacientů s více než 5 až 9 lety od diagnózy (P =0,02) a 27 % u 15 pacientů s více než 9 až 24 lety od diagnózy (P=0,009). Tyto charakteristiky podporují hypotézu o úloze ponatinibu nejen u pacientů rezistentních na předchozí terapii TKI, ale také u neléčených pacientů s ALL Ph+, aby se zabránilo vzniku rezistence způsobené selekcí mutovaných klonů Ph+ a aby se zabránilo rychlé progresi nemoci.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je multicentrická, fáze 2, jednoramenná nezaslepená studie perorálního ponatinibu u pacientů s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií. Pacienti budou dostávat denně perorální podávání Ponatinibu v dávce 45 mg/den po dobu 6 týdnů (definováno jako jeden cyklus) v 8 cyklech, stejné dávce a schématu, celkem po dobu 48 týdnů. Každý pacient bude sledován po následujících 24 měsíců, každé 3 měsíce, s poskytnutím informací o přežití a monitorováním závažných nežádoucích příhod.

Každý pacient by měl být léčen minimálně 6 týdnů. Poté může být pacient přerušen v následující situaci:

  • na konci prvního kurzu (6 týdnů), v případě nedostatku CHR;
  • na konci třetí kúry (18 týdnů), v případě nedostatku CCgR;
  • kdykoliv v případě ztráty CHR nebo CCgR.

Pokud zůstanou na terapii po 48 týdnech, budou moci pokračovat v léčbě během prodloužené fáze studie, pokud to bude v zájmu pacienta, nebo jim bude umožněno podstoupit jakoukoli léčbu, která je v jejich zájmu. U všech pacientů, kteří zůstali ve studii, bude po následujících 24 měsíců sledována odpověď, výsledek a toxicita. 6týdenní periodicita musí být přísně dodržována, bez ohledu na dočasné přerušení podávání studovaného léku (např. pokud pacient bude užívat pouze Ponatinib po dobu 4 týdnů a následující dva týdny zůstane bez léčby kvůli AE, když začne 7. týden, tento pacient znovu zahájí ponatinib jako druhý cyklus podle protokolu). Prednison (P) bude všem pacientům podáván po dobu 7-14 dnů před Ponatinibem, aby bylo možné počkat na výsledky cytogenetických a molekulárních testů a vyhodnotit odpověď na samotný P, tedy dalších 21 dnů . Intratekální terapie (IT) pomocí MTX/AraC/DEX je povinná každých 28 dní u pacientů bez klinicko-cytologického průkazu meningeálního postižení. U pacientů s onemocněním CNS se IT provádí dvakrát týdně, dokud není dosaženo úplné clearance blastů mozkomíšního moku, tedy jednou týdně po dobu 4 týdnů, tedy jednou měsíčně.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

44

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Alessandria, Itálie
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Itálie
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Itálie
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Itálie
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Itálie
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Itálie
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Itálie
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Itálie
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Itálie
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Itálie
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Itálie
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Itálie
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Itálie
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Itálie
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Itálie
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Itálie
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Itálie
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Itálie
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Itálie
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Itálie
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Itálie
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Itálie
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Itálie
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Itálie
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Itálie
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Itálie
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Itálie
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Itálie
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Itálie
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Itálie
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Itálie
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Itálie
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Itálie
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Itálie
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Itálie
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Itálie
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Itálie
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Itálie
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Itálie
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Itálie
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Itálie
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Itálie
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Aby byli pacienti klasifikováni jako s Ph+ ALL, musí mít v době diagnózy >20 % blastů v kostní dřeni a bez předchozí anamnézy CML.

  2. Pacienti s dříve neléčeným Ph+ a/nebo BCR/ABL + ALL:

    • věk ≥ 60 let nebo
    • věk ≥ 18 let, ale nevhodný pro program intenzivní terapie a alogenní SCT

  3. Přiměřená jaterní funkce definovaná podle následujících kritérií:

    • celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
    • alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN
    • aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN.

  4. Přiměřená funkce slinivky břišní, jak je definována následujícím kritériem:

    - sérová lipáza a amyláza ≤ 1,5 × ULN.

  5. U žen ve fertilním věku musí být před randomizací zdokumentován negativní těhotenský test.
  6. Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od randomizace do 4 měsíců po ukončení léčby.
  7. Podepsaný písemný informovaný souhlas podle ICH/EU/GCP a národních místních zákonů.

Kritéria vyloučení:

  1. Stav výkonnosti podle WHO ≤ 50 % (Karnofsky) nebo ≥ 3 (ECOG).
  2. Aktivní hepatitida HBV nebo HCV nebo AST/ALT ≥ 2,5 x ULN a bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
  3. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
  4. Anamnéza zneužívání alkoholu.
  5. Probíhající nebo aktivní infekce.
  6. Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl).

  7. Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, zejména, ale bez omezení na:

    • jakákoliv anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo revaskularizace
    • nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zařazením do studie
    • městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před zařazením do studie nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů během 6 měsíců před zařazením
    • anamnéza klinicky významné (jak určí ošetřující lékař) síňové arytmie
    • jakákoliv anamnéza ventrikulární arytmie
    • jakákoliv anamnéza žilního tromboembolismu včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
  8. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg). Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku.
  9. Užívání léků, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes.
  10. Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu.
  11. Hladina kreatininu > 2,5 mg/dl nebo glomerulární filtrace (GFR) < 20 ml/min nebo proteinurie > 3,5 g/den.
  12. Porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo onemocnění gastrointestinálního traktu, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. vzácné dědičné problémy intolerance galaktózy, Lappova deficitu laktázy nebo glukózo-galaktózové malabsorpce, těžkého malabsorpčního syndromu nebo prodloužené resekce tenkého střeva).
  13. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu kterýmkoli z léků uvedených v příloze E, pokud léky nelze buď přerušit, nebo přejít na jiný lék před zahájením studie. Léky uvedené v příloze E mají potenciál prodloužit QT.
  14. Pacienti, kteří dostávali jakýkoli hodnocený lék ≤ 4 týdny.
  15. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
  16. Těhotné nebo kojící pacientky a dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před podáním Ponatinibu). Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby byly považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Pacienti mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu až 4 měsíců po vysazení studovaných léků.
  17. Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současnosti vyžaduje aktivní intervenci.
  18. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Ponatinib
Lék: Ponatinib

Léčba:

Pacienti budou dostávat denně perorální podávání Ponatinibu v dávce 45 mg/den po dobu 6 týdnů (definováno jako jeden cyklus) v 8 cyklech, stejné dávce a schématu, celkem po dobu 48 týdnů. Každý pacient bude sledován po následujících 24 měsíců, každé 3 měsíce, s poskytnutím informací o přežití a monitorováním závažných nežádoucích příhod. Každý pacient by měl být léčen minimálně 6 týdnů. Pacienti musí být ze studie vyřazeni v případě infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody nebo pro rozvoj nebo progresi arteriálního onemocnění vyžadující revaskularizaci. Jakmile je dosaženo kompletní hematologické odpovědi s počtem krevních destiček ≥ 50x109/l, mohou být pacienti léčeni aspirinem a/nebo statinem, jak je klinicky indikováno, podle uvážení zkoušejícího.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl pacientů, kteří jsou v kompletní hematologické odpovědi (CHR).
Časové okno: Po 6 měsících od vstupu do studia.
Primárním cílovým parametrem je podíl pacientů, kteří jsou v CHR po 6 měsících, vypočtený z celkového počtu pacientů, kteří byli zařazeni a dostali alespoň jednu dávku prvního léku (prednison).
Po 6 měsících od vstupu do studia.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra kompletní hematologické odpovědi (CHR).
Časové okno: V 6, 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.

CHR vyžaduje, aby byly přítomny všechny následující položky:

  • Kostní dřeň s méně než 5 % blastových buněk
  • Diferenciál periferní krve bez blastů
  • PMN ≥ 1,5 x 109/l
  • PLT ≥ 100 x 109/l
  • Žádný důkaz extramedulárního postižení leukemií
V 6, 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.
Míra kompletní cytogenetické odpovědi (CgR).
Časové okno: V 6, 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.

CgR je definováno na základě procenta Ph pos metafází, jak bylo vyhodnoceno analýzou chromozomálních pruhů (CBA) alespoň 20 metafází buněk kostní dřeně:

  1. Dokončete (CCgR), pokud Ph pos 0
  2. Částečná (PCgR), pokud Ph pos 1-34 %
  3. Minor (mCgR), pokud Ph pos 35-65%
  4. Minimální nebo žádné (min/žádné CgR), pokud Ph pos > 65 % Pokud jsou k dispozici pouze interfázová data FISH, odpověď může být definována pouze jako nekompletní nebo úplná – pro úplnost pomocí FISH je požadováno, aby méně než 1 % jader (minimální počet 200) mají pozitivní signál.
V 6, 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.
Doba trvání kompletní cytogenetické odpovědi (CCgR).
Časové okno: Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Doba trvání CCgR se měří od data dosažení CCgR do data ztráty CCgR.
Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Míra úplné molekulární odezvy (CMoIR).
Časové okno: Ve 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.

Molekulární odezva je klasifikována jako:

• Vyplňte, pokud je pomocí RT-Q-PCR poměr BCR-ABL:ABL nižší než 0,01, s citlivostí alespoň 30 000 molekul ABL.
Ve 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.
Rychlost hlavní molekulární odezvy.
Časové okno: Ve 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.

Molekulární odpověď (MR) je klasifikována jako:

• Hlavní (MMolR), pokud je poměr BCR-ABL:ABL pomocí RT-Q-PCR nižší než 0,10, s citlivostí alespoň 30 000 molekul ABL.
Ve 12, 24, 36 a 48 týdnech od vstupu do studie.
Doba trvání úplné molekulární odpovědi (CMR).
Časové okno: Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Doba trvání CMR se měří od data dosažení CMR do data ztráty CMR.
Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Typ a počet mutací BCR-ABL kinázové domény.
Časové okno: Na konci studia. Čtyři roky po zařazení prvního pacienta.
Na konci studia. Čtyři roky po zařazení prvního pacienta.
Procento vztahů mezi odpovědí a biomarkery.
Časové okno: Za šest měsíců od vstupu do studia.
Za šest měsíců od vstupu do studia.
Přežití zdarma.
Časové okno: Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Události jsou selhání indukce, relaps a smrt, podle toho, co nastane dříve.
Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Celkové přežití
Časové okno: Na konci studia. Po čtyřech letech od zápisu.
Celkové přežití se měří u všech pacientů od údajů od zařazení do data úmrtí, a to z jakýchkoli příčin.
Na konci studia. Po čtyřech letech od zápisu.
Přežití bez selhání
Časové okno: Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Míra Míra vedlejších účinků, nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod.
Časové okno: Po čtyřech letech od vstupu do studia.
Po čtyřech letech od vstupu do studia.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Incyte Corporation

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

4. prosince 2014

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

24. dubna 2020

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

30. září 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. července 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

12. července 2012

První zveřejněno (ODHAD)

16. července 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

30. listopadu 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. listopadu 2021

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Ponatinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Germany

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit