Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Fase II frontlinje Ponatinib i voksen Philadelphia+/BCR-ABL+ akutt lymfatisk leukemi. (LAL1811)

18. november 2021 oppdatert av: Incyte Corporation

Frontlinjebehandling av Philadelphia Positiv/BCR-ABL positiv akutt lymfoblastisk leukemi med Ponatinib, en ny potent tyrosinkinasehemmer.

Legemiddelresistens som følge av fremveksten av Imatinib-resistente BCR-ABL-kloner er et betydelig problem hos Ph-positive ALL-pasienter fordi etter en veldig god initial respons på én TKI-hemmer, får mange pasienter tilbakefall innen ett år, tilbakefall er nesten alltid assosiert med en BCR- ABL kinase domene punktmutasjon. Pasientene som får tilbakefall etter behandling med en TKI kan reddes til remisjon med en annen TKI, men den andre remisjonen er vanligvis kortere enn den forrige. En mer potent TKI-hemmer, og pan-aktiv ikke bare på alle BCR-ABL-varianter (inkludert andre generasjons TKI-resistente T315I-mutant), men også på andre molekylære mål kan gjøre det bedre. I denne sammenheng er Ponatinib en ny syntetisk oral aktiv tyrosinkinasehemmer (TKI), spesielt utviklet for å hemme BCR-ABL, fusjonsproteinet som er produktet av Philadelphia-kromosomet (Ph) ved kronisk myeloid leukemi (CML) og i en undergruppe av akutt lymfatisk leukemi (Ph+ ALL). Det hemmer kraftig BCR-ABL-proteinet så vel som muterte former av proteinet som oppstår hos pasienter som er resistente mot tidligere behandlinger med TKI-er. Ponatinib har vist seg å hemme alle mutasjonene som er påvist så langt, in vitro og in vivo, og jevnt undertrykke fremveksten av enkeltmutante kloner i en mutageneseanalyse. I fase II-studien oppnådde 41 % av Philadelphia-kromosompositive akutt lymfatisk leukemipasienter behandlet med Ponatinib stor hematologisk respons, 47 % hadde en større cytogenetisk respons, 38 % oppnådde en fullstendig cytogenetisk respons, noe som viser at Ponatinib gir betydelig fordel til tross for tidligere intoleranse eller motstandsdyktighet mot andre TKI-er. Fase I-studien viste at pasienter med en nyere diagnose hadde økt forekomst av hovedmolekylær respons: 79 % for 14 pasienter med 0 til 5 år siden diagnosen, mot 29 % for 14 pasienter med mer enn 5 til 9 år siden diagnosen (P =0,02) og 27 % for 15 pasienter med mer enn 9 til 24 år siden diagnose (P=0,009). Disse egenskapene støtter hypotesen om Ponatinibs rolle ikke bare hos pasienter som er resistente mot tidligere TKI-behandling, men også hos ubehandlede ALL Ph+-pasienter, for å forhindre fremveksten av resistente forårsaket av seleksjon av muterte Ph+-kloner og for å unngå rask progresjon av sykdommen.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette er en multisenter, fase 2, enarms ublindet studie av oral Ponatinib hos pasienter med Ph+ akutt lymfatisk leukemi. Pasienter vil få daglig oral administrering av Ponatinib i en dose på 45 mg/dag i 6 uker (definert som én kur) i 8 kurer, samme dose og tidsplan, i totalt 48 uker. Hver pasient vil bli fulgt i de påfølgende 24 månedene, hver 3. måned, for å gi overlevelsesinformasjon og overvåke alvorlige bivirkninger.

Hver pasient bør behandles i minimum 6 uker. Deretter kan en pasient seponeres i følgende situasjon:

  • ved slutten av første kurs (6 uker), i tilfelle mangel på CHR;
  • ved slutten av tredje kurs (18 uker), i tilfelle mangel på CCgR;
  • når som helst i tilfelle tap av CHR eller CCgR.

Hvis de fortsetter i terapi etter 48 uker, vil de kunne fortsette behandlingen i forlengelsesfasen av studien, hvis det er av interesse for pasienten, eller de vil få lov til å motta behandling som er i deres interesse. For alle pasientene som gjenstår i utprøvingen, vil respons, utfall og toksisitet følges i de påfølgende 24 månedene. 6-ukers periodisitet må respekteres strengt, uavhengig av midlertidig seponering av studiemedikamentet (f.eks. hvis en pasient kun skal ta Ponatinib i 4 uker og vil forbli uten behandling i de påfølgende to ukene på grunn av AE, når den 7. uken begynner, vil denne pasienten starte Ponatinib på nytt som en andre kur, i henhold til protokollen). Prednison (P) vil bli administrert til alle pasienter i 7-14 dager, før Ponatinib, for å gjøre det mulig å vente på resultatene av cytogenetiske og molekylære tester, og for å evaluere responsen på P alene, dermed i ytterligere 21 dager . Intratekal terapi (IT) med MTX/AraC/DEX er obligatorisk, hver 28. dag, hos pasienter uten klinisk-cytologiske bevis på meningeal involvering. Hos pasienter med CNS-sykdom utføres IT to ganger ukentlig inntil en fullstendig clearance av cerebrospinalvæskeblastceller er oppnådd, derav en gang ukentlig i 4 uker, derav en gang i måneden.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

44

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Italia
      • Alessandria, Italia
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italia
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italia
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italia
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italia
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italia
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italia
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italia
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italia
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italia
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italia
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italia
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italia
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italia
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italia
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italia
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italia
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italia
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italia
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italia
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italia
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italia
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italia
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italia
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italia
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italia
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italia
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italia
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italia
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italia
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italia
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italia
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italia
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italia
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italia
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italia
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italia
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italia
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italia
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italia
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. For å bli klassifisert som å ha Ph+ ALL, må pasienter ha >20 % blaster i benmargen på diagnosetidspunktet og ingen tidligere historie med KML.

  2. Pasienter med tidligere ubehandlet Ph+ og/eller BCR/ABL + ALL:

    • alder ≥ 60 år eller
    • alder ≥ 18 år gammel, men uegnet for program for intensiv terapi og allogen SCT

  3. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende kriterier:

    • total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom
    • alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN
    • aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.

  4. Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon som definert av følgende kriterium:

    - serumlipase og amylase ≤1,5 ​​× ULN.

  5. For kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering.
  6. Kvinnelige og mannlige pasienter som er fertile må godta å bruke en effektiv prevensjonsform med sine seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder etter avsluttet behandling.
  7. Signert skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/EU/GCP og nasjonale lokale lover.

Ekskluderingskriterier:

  1. WHO ytelsesstatus ≤ 50 % (Karnofsky) eller ≥ 3 (ECOG).
  2. Aktiv HBV eller HCV hepatitt, eller ASAT/ALT ≥ 2,5 x ULN og bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
  3. Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt.
  4. Historie om alkoholmisbruk.
  5. Pågående eller aktive infeksjoner.
  6. Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider >450 mg/dL).

  7. Klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:

    • noen historie med hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering
    • ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før påmelding
    • kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før påmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder innen 6 måneder før påmelding
    • historie med klinisk signifikant (som bestemt av den behandlende legen) atriearytmi
    • noen historie med ventrikulær arytmi
    • noen historie med venøs tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli.
  8. Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll.
  9. Tar medisiner som er kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes.
  10. Ta medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 innen minst 14 dager før den første dosen av ponatinib.
  11. Kreatininnivå > 2,5 mg/dl eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 20 ml/min eller proteinuri > 3,5 g/dag.
  12. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon, eller en GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisiner (f. sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, alvorlig malabsorpsjonssyndrom eller utvidet tynntarmsreseksjon).
  13. Pasienter som for tiden mottar behandling med noen av medisinene som er oppført i vedlegg E hvis medisinene ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. Medisinene oppført i vedlegg E har potensial til å forlenge QT.
  14. Pasienter som har fått et hvilket som helst undersøkelsesmiddel ≤ 4 uker.
  15. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
  16. Pasienter som er gravide eller ammer og voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før administrering av Ponatinib). Postmenopausale kvinner må være amenoré i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile. Mannlige og kvinnelige pasienter må godta å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon gjennom hele studien og i opptil 4 måneder etter seponering av studiemedikamenter.
  17. Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
  18. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NA
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Ponatinib
Legemiddel: Ponatinib

Behandling:

Pasienter vil få daglig oral administrering av Ponatinib i en dose på 45 mg/dag i 6 uker (definert som én kur) i 8 kurer, samme dose og tidsplan, i totalt 48 uker. Hver pasient vil bli fulgt i de påfølgende 24 månedene, hver 3. måned, for å gi overlevelsesinformasjon og overvåke alvorlige bivirkninger. Hver pasient bør behandles i minimum 6 uker. Pasienter må avbrytes fra studien i tilfelle hjerteinfarkt eller hjerneslag, eller for utvikling eller progresjon av arteriell sykdom som nødvendiggjør revaskularisering. Når en fullstendig hematologisk respons er oppnådd, med et blodplateantall ≥ 50x109/L, kan pasienter behandles med aspirin og/eller statin som klinisk indisert, etter utrederens skjønn.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Andel pasienter som er i komplett hematologisk respons (CHR).
Tidsramme: Ved 6 måneder fra studiestart.
Det primære endepunktet er andelen pasienter som er i CHR ved 6 måneder, beregnet på det totale antallet pasienter som har blitt registrert og har fått minst én dose av det første legemidlet (prednison).
Ved 6 måneder fra studiestart.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Frekvensen for fullstendig hematologisk respons (CHR).
Tidsramme: Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.

CHR krever at alt av følgende er tilstede:

  • Benmarg med mindre enn 5 % blastceller
  • Perifer bloddifferensial uten blaster
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Ingen bevis for ekstramedullær involvering fra leukemi
Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.
Frekvensen for fullstendig cytogenetisk respons (CgR).
Tidsramme: Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.

CgR er definert basert på prosentandelen av Ph pos-metafaser, som evaluert ved kromosombåndanalyse (CBA) av minst 20 margcellemetafaser:

  1. Fullfør (CCgR) hvis Ph pos 0
  2. Delvis (PCgR) hvis Ph pos. 1–34 %
  3. Mindre (mCgR) hvis Ph pos. 35–65 %
  4. Minimal eller ingen (min/ingen CgR) hvis Ph pos > 65 % Hvis kun interfase FISH-data er tilgjengelig, kan responsen kun defineres som ikke-fullstendig eller fullstendig – for å være fullstendig av FISH, kreves det at mindre enn 1 % av kjerner (minimum antall 200) har et positivt signal.
Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.
Varighet av fullstendig cytogenetisk respons (CCgR).
Tidsramme: Etter fire år fra studiestart.
Varigheten av CCgR måles ved datoen for oppnåelsen av CCgR til datoen for CCgR-tap.
Etter fire år fra studiestart.
Frekvensen for fullstendig molekylær respons (CMoIR).
Tidsramme: Ved 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.

Molekylær respons er klassifisert som:

• Fullfør hvis ved RT-Q-PCR BCR-ABL:ABL-forholdet er under 0,01, med en sensitivitet på minst 30 000 ABL-molekyler.
Ved 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.
Hastigheten av hovedmolekylær respons.
Tidsramme: Ved 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.

Molekylær respons (MR) er klassifisert som:

• Major (MMolR) hvis BCR-ABL:ABL-forholdet ved RT-Q-PCR er lavere enn 0,10, med en sensitivitet på minst 30 000 molekyler av ABL.
Ved 12, 24, 36 og 48 uker fra studiestart.
Varighet av fullstendig molekylær respons (CMR).
Tidsramme: Etter fire år fra studiestart.
Varigheten av CMR måles ved datoen for oppnåelsen av CMR til datoen for CMR-tap.
Etter fire år fra studiestart.
Type og antall BCR-ABL kinasedomene mutasjoner.
Tidsramme: På slutten av studiet. Ved fire år etter innrullering av første pasient.
På slutten av studiet. Ved fire år etter innrullering av første pasient.
Prosentandel av sammenhenger mellom responsen og biomarkørene.
Tidsramme: Ved seks måneder fra studiestart.
Ved seks måneder fra studiestart.
Eventfri overlevelse.
Tidsramme: Etter fire år fra studiestart.
Hendelser er induksjonssvikt, tilbakefall og død, avhengig av hva som kommer først.
Etter fire år fra studiestart.
Total overlevelse
Tidsramme: På slutten av studiet. Etter fire år fra innmelding.
Total overlevelse måles hos alle pasienter fra registreringsdata til dødsdato, uansett årsak.
På slutten av studiet. Etter fire år fra innmelding.
Feilfri overlevelse
Tidsramme: Etter fire år fra studiestart.
Etter fire år fra studiestart.
Frekvens for bivirkninger, uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser.
Tidsramme: Etter fire år fra studiestart.
Etter fire år fra studiestart.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Incyte Corporation

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

4. desember 2014

Primær fullføring (FAKTISKE)

24. april 2020

Studiet fullført (FAKTISKE)

30. september 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. juli 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. juli 2012

Først lagt ut (ANSLAG)

16. juli 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

30. november 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

18. november 2021

Sist bekreftet

1. november 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere