Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Fase II Front-line Ponatinib i voksen Philadelphia+/BCR-ABL+ Akut lymfoblastisk leukæmi. (LAL1811)

18. november 2021 opdateret af: Incyte Corporation

Front-line behandling af Philadelphia Positiv/BCR-ABL positiv akut lymfatisk leukæmi med Ponatinib, en ny potent tyrosinkinasehæmmer.

Lægemiddelresistens som følge af fremkomsten af ​​Imatinib-resistente BCR-ABL-kloner er et betydeligt problem hos Ph-positive ALL-patienter, fordi efter et meget godt initialt respons på én TKI-hæmmer, får mange patienter tilbagefald inden for et år, og tilbagefald er næsten altid forbundet med en BCR- ABL kinase domæne punktmutation. De patienter, der får tilbagefald efter behandling med én TKI, kan reddes til remission med en anden TKI, men den anden remission er normalt kortere end den foregående. En mere potent TKI-hæmmer og pan-aktiv, ikke kun på alle BCR-ABL-varianter (inklusive anden generation af TKI-resistente T315I-mutanter), men også på andre molekylære mål kan gøre det bedre. I denne sammenhæng er Ponatinib en ny syntetisk oral aktiv tyrosinkinasehæmmer (TKI), specielt udviklet til at hæmme BCR-ABL, fusionsproteinet, der er produktet af Philadelphia-kromosomet (Ph) ved kronisk myeloid leukæmi (CML) og i en undergruppe af akut lymfatisk leukæmi (Ph+ ALL). Det hæmmer kraftigt BCR-ABL-proteinet såvel som muterede former af proteinet, der opstår hos patienter, der er resistente over for tidligere behandlinger med TKI'er. Ponatinib har vist sig at hæmme alle de mutationer, der er blevet påvist hidtil, in vitro og in vivo og ensartet undertrykke fremkomsten af ​​enkeltmutante kloner i et mutageneseassay. I fase II-studiet opnåede 41 % af Philadelphia kromosom-positive akut lymfatisk leukæmi-patienter behandlet med Ponatinib større hæmatologisk respons, 47 % havde en større cytogenetisk respons, 38 % opnåede en fuldstændig cytogenetisk respons, hvilket viser, at Ponatinib giver betydelig fordel trods tidligere intolerance eller modstandsdygtighed over for andre TKI'er. Fase I-forsøget viste, at patienter med en nyere diagnose havde øget hyppighed af større molekylær respons: 79 % for 14 patienter med 0 til 5 år siden diagnosen vs. 29 % for 14 patienter med mere end 5 til 9 år siden diagnosen (P =0,02) og 27 % for 15 patienter med mere end 9 til 24 år siden diagnosen (P=0,009). Disse karakteristika understøtter hypotesen om Ponatinibs rolle ikke kun hos patienter, der er resistente over for tidligere TKI-behandling, men også hos ubehandlede ALL Ph+-patienter, for at forhindre fremkomsten af ​​resistente forårsaget af udvælgelsen af ​​muterede Ph+-kloner og for at undgå hurtig progression af sygdommen.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Dette er et multicenter, fase 2, enkeltarms ublindet forsøg med oralt Ponatinib hos patienter med Ph+ Akut Lymfoblastisk Leukæmi. Patienterne vil modtage daglig oral administration af Ponatinib i en dosis på 45 mg/dag i 6 uger (defineret som én kur) i 8 kure, samme dosis og tidsplan i i alt 48 uger. Hver patient vil blive fulgt i de efterfølgende 24 måneder, hver 3. måned, for at give oplysninger om overlevelse og overvåge alvorlige bivirkninger.

Hver patient skal behandles i minimum 6 uger. Derefter kan en patient seponeres i følgende situation:

  • ved afslutningen af ​​første kursus (6 uger), i tilfælde af manglende CHR;
  • ved afslutningen af ​​tredje kursus (18 uger), i tilfælde af mangel på CCgR;
  • når som helst i tilfælde af tab af CHR eller CCgR.

Hvis de forbliver i behandling efter 48 uger, vil de kunne fortsætte behandlingen i forlængelsesfasen af ​​undersøgelsen, hvis det er af interesse for patienten, eller de vil få lov til at modtage enhver behandling, der er i deres interesse. For alle de patienter, der er tilbage i forsøget, vil respons, udfald og toksicitet blive fulgt i de efterfølgende 24 måneder. 6-ugers periodicitet skal respekteres strengt, uanset den midlertidige seponering af undersøgelseslægemidlet (f.eks. hvis en patient kun vil tage Ponatinib i 4 uger og vil forblive uden behandling i de efterfølgende to uger på grund af AE, når den 7. uge begynder, vil denne patient genstarte Ponatinib som et andet forløb i henhold til protokol). Prednison (P) vil blive administreret til alle patienter i 7-14 dage, før Ponatinib, for at gøre det muligt at vente på resultaterne af cytogenetiske og molekylære tests og for at evaluere responsen på P alene, og dermed i yderligere 21 dage . Intratekal terapi (IT) med MTX/AraC/DEX er obligatorisk hver 28. dag hos patienter uden klinisk-cytologiske tegn på meningeal involvering. Hos patienter med CNS-sygdom udføres IT to gange om ugen, indtil en fuldstændig clearance af cerebrospinalvæske blastceller er opnået, derfor én gang om ugen i 4 uger, derfor én gang om måneden.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

44

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Italien
      • Alessandria, Italien
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italien
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italien
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italien
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italien
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italien
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italien
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italien
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italien
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italien
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italien
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italien
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italien
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italien
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italien
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italien
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italien
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italien
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italien
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italien
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italien
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italien
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italien
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italien
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italien
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italien
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italien
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italien
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italien
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italien
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italien
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italien
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italien
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italien
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italien
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italien
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italien
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italien
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italien
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italien
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italien
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italien
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. For at blive klassificeret som havende Ph+ ALL skal patienter have >20 % blaster i knoglemarven på diagnosetidspunktet og ingen tidligere historie med CML.

  2. Patienter med tidligere ubehandlet Ph+ og/eller BCR/ABL + ALL:

    • alder ≥ 60 år eller
    • alder ≥ 18 år gammel, men uegnet til program for intensiv terapi og allogen SCT

  3. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende kriterier:

    • total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom
    • alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN
    • aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.

  4. Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion som defineret af følgende kriterium:

    - serumlipase og amylase ≤1,5 ​​× ULN.

  5. For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering.
  6. Kvindelige og mandlige patienter, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention med deres seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder efter endt behandling.
  7. Underskrevet skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/EU/GCP og nationale lokale love.

Ekskluderingskriterier:

  1. WHO præstationsstatus ≤ 50 % (Karnofsky) eller ≥ 3 (ECOG).
  2. Aktiv HBV eller HCV hepatitis, eller ASAT/ALT ≥ 2,5 x ULN og bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
  3. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis.
  4. Historie om alkoholmisbrug.
  5. Igangværende eller aktive infektioner.
  6. Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider >450 mg/dL).

  7. Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

    • enhver historie med myokardieinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering
    • ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning
    • kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før tilmelding, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse i henhold til lokale institutionelle standarder inden for 6 måneder før tilmelding
    • anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriearytmi
    • enhver historie med ventrikulær arytmi
    • enhver anamnese med venøs tromboemboli inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli.
  8. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol.
  9. Tager medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes.
  10. Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib.
  11. Kreatininniveau > 2,5 mg/dl eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 20 ml/min eller proteinuri > 3,5 g/dag.
  12. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller en GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler væsentligt (f. sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption, alvorligt malabsorptionssyndrom eller forlænget tyndtarmsresektion).
  13. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen af ​​de medikamenter, der er anført i bilag E, hvis medicinen ikke enten kan seponeres eller skiftes til en anden medicin inden start af studielægemidlet. De lægemidler, der er anført i appendiks E, har potentiale til at forlænge QT.
  14. Patienter, der har modtaget ethvert forsøgslægemiddel ≤ 4 uger.
  15. Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
  16. Patienter, der er gravide eller ammer og voksne med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før administration af Ponatinib). Postmenopausale kvinder skal være amenorrhoe i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Mandlige og kvindelige patienter skal acceptere at anvende en effektiv barrieremetode til prævention under hele undersøgelsen og i op til 4 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin.
  17. Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
  18. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NA
  • Interventionel model: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
EKSPERIMENTEL: Ponatinib
Medicin: Ponatinib

Behandling:

Patienterne vil modtage daglig oral administration af Ponatinib i en dosis på 45 mg/dag i 6 uger (defineret som én kur) i 8 kure, samme dosis og tidsplan i i alt 48 uger. Hver patient vil blive fulgt i de efterfølgende 24 måneder, hver 3. måned, for at give oplysninger om overlevelse og overvåge alvorlige bivirkninger. Hver patient skal behandles i minimum 6 uger. Patienter skal seponeres fra forsøget i tilfælde af myokardieinfarkt eller slagtilfælde eller for udvikling eller progression af arteriel sygdom, der nødvendiggør revaskularisering. Når et fuldstændigt hæmatologisk respons er opnået, med et trombocyttal ≥ 50x109/L, kan patienter behandles med aspirin og/eller et statin som klinisk indiceret, efter investigatorens skøn.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Andel af patienter, der er i komplet hæmatologisk respons (CHR).
Tidsramme: 6 måneder fra studiestart.
Det primære endepunkt er andelen af ​​patienter, der er i CHR efter 6 måneder, beregnet på det samlede antal patienter, der er blevet indskrevet og har fået mindst én dosis af det første lægemiddel (prednison).
6 måneder fra studiestart.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Satsen for fuldstændig hæmatologisk respons (CHR).
Tidsramme: Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.

CHR kræver, at alle følgende er til stede:

  • Knoglemarv med mindre end 5 % blastceller
  • Perifer blodforskel uden blaster
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Ingen tegn på ekstramedullær involvering fra leukæmi
Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.
Hastigheden af ​​fuldstændig cytogenetisk respons (CgR).
Tidsramme: Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.

CgR er defineret baseret på procentdelen af ​​Ph pos-metafaser, som evalueret ved kromosombåndanalyse (CBA) af mindst 20 marvcellemetafaser:

  1. Komplet (CCgR), hvis Ph pos 0
  2. Delvis (PCgR) hvis Ph pos 1-34 %
  3. Mindre (mCgR) hvis Ph pos 35-65 %
  4. Minimal eller ingen (min/ingen CgR) hvis Ph pos > 65% Hvis kun interfase FISH data er tilgængelige, kan responsen kun defineres som ikke-komplet eller komplet - for at være fuldstændig af FISH kræves det, at mindre end 1% af kerner (minimum antal 200) har et positivt signal.
Ved 6, 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.
Varighed af fuldstændig cytogenetisk respons (CCgR).
Tidsramme: Efter fire år fra studiestart.
Varigheden af ​​CCgR måles ved datoen for opnåelse af CCgR til datoen for CCgR-tab.
Efter fire år fra studiestart.
Satsen for fuldstændig molekylær respons (CMoIR).
Tidsramme: Ved 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.

Molekylær respons er klassificeret som:

• Udfyldes, hvis BCR-ABL:ABL-forholdet ved RT-Q-PCR er under 0,01 med en følsomhed på mindst 30.000 ABL-molekyler.
Ved 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.
Hastigheden af ​​større molekylær respons.
Tidsramme: Ved 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.

Molekylær respons (MR) er klassificeret som:

• Major (MMolR), hvis BCR-ABL:ABL-forholdet ved RT-Q-PCR er lavere end 0,10 med en følsomhed på mindst 30.000 ABL-molekyler.
Ved 12, 24, 36 og 48 uger fra studiestart.
Varighed af fuldstændig molekylær respons (CMR).
Tidsramme: Efter fire år fra studiestart.
Varigheden af ​​CMR måles ved datoen for opnåelsen af ​​CMR til datoen for CMR-tab.
Efter fire år fra studiestart.
Type og antal af BCR-ABL kinasedomænemutationer.
Tidsramme: I slutningen af ​​studiet. Fire år efter indskrivning af første patient.
I slutningen af ​​studiet. Fire år efter indskrivning af første patient.
Procentdel af sammenhænge mellem responsen og biomarkørerne.
Tidsramme: Seks måneder fra studiestart.
Seks måneder fra studiestart.
Begivenhedsfri overlevelse.
Tidsramme: Efter fire år fra studiestart.
Hændelser er induktionssvigt, tilbagefald og død, alt efter hvad der kommer først.
Efter fire år fra studiestart.
Samlet overlevelse
Tidsramme: Ved studiets afslutning. Efter fire år fra indskrivning.
Samlet overlevelse måles hos alle patienter fra indskrivningsdata til dødsdato, uanset årsag.
Ved studiets afslutning. Efter fire år fra indskrivning.
Fejlfri overlevelse
Tidsramme: Efter fire år fra studiestart.
Efter fire år fra studiestart.
Rate of Rate of Bivirkninger, bivirkninger og alvorlige bivirkninger.
Tidsramme: Efter fire år fra studiestart.
Efter fire år fra studiestart.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Incyte Corporation

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FAKTISKE)

4. december 2014

Primær færdiggørelse (FAKTISKE)

24. april 2020

Studieafslutning (FAKTISKE)

30. september 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. juli 2012

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

12. juli 2012

Først opslået (SKØN)

16. juli 2012

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

30. november 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

18. november 2021

Sidst verificeret

1. november 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut lymfatisk leukæmi

Kliniske forsøg med Ponatinib

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Uruguay

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner