Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Fas II frontlinje Ponatinib vid vuxen Philadelphia+/BCR-ABL+ Akut lymfoblastisk leukemi. (LAL1811)

18 november 2021 uppdaterad av: Incyte Corporation

Frontlinjebehandling av Philadelphia Positiv/BCR-ABL positiv akut lymfoblastisk leukemi med Ponatinib, en ny potent tyrosinkinashämmare.

Läkemedelsresistens till följd av uppkomsten av Imatinib-resistenta BCR-ABL-kloner är ett betydande problem hos Ph-positiva ALL-patienter eftersom efter ett mycket bra initialt svar på en TKI-hämmare, återfaller många patienter inom ett år, återfall är nästan alltid förknippat med en BCR-hämmare. ABL kinas domän punktmutation. De patienter som återfaller efter behandling med en TKI kan räddas till remission med en annan TKI, men den andra remissionen är vanligtvis kortare än den tidigare. En mer potent TKI-hämmare och panaktiv inte bara på alla BCR-ABL-varianter (inklusive den andra generationens TKI-resistenta T315I-mutanten), utan även på andra molekylära mål kan göra det bättre. I detta sammanhang är Ponatinib en ny syntetisk oralt aktiv tyrosinkinashämmare (TKI), speciellt utvecklad för att hämma BCR-ABL, fusionsproteinet som är produkten av Philadelphia-kromosomen (Ph) vid kronisk myeloid leukemi (CML) och vid en undergrupp av akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL). Det hämmar kraftigt BCR-ABL-proteinet såväl som muterade former av proteinet som uppstår hos patienter som är resistenta mot tidigare terapier med TKI. Ponatinib har visat sig hämma alla mutationer som hittills har detekterats, in vitro och in vivo och på ett enhetligt sätt undertrycka uppkomsten av singelmutanta kloner i en mutagenesanalys. I fas II-studien uppnådde 41 % av Philadelphia-kromosompositiva akut lymfoblastisk leukemipatienter som behandlades med Ponatinib ett stort hematologiskt svar, 47 % hade ett stort cytogenetiskt svar, 38 % fick ett fullständigt cytogenetiskt svar, vilket visar att Ponatinib ger betydande fördelar trots tidigare intolerans eller motståndskraftig mot andra TKI. Fas I-studien visade att patienter med en nyare diagnos hade ökade frekvenser av större molekylärt svar: 79 % för 14 patienter med 0 till 5 år sedan diagnosen jämfört med 29 % för 14 patienter med mer än 5 till 9 år sedan diagnosen (P =0,02) och 27 % för 15 patienter med mer än 9 till 24 år sedan diagnos (P=0,009). Dessa egenskaper stödjer hypotesen om Ponatinibs roll inte bara hos patienter som är resistenta mot tidigare TKI-behandling utan även hos obehandlade ALL Ph+-patienter, för att förhindra uppkomsten av resistenta orsakade av valet av muterade Ph+-kloner och för att undvika snabb progression av sjukdomen.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Detta är en multicenter, fas 2, enarmad oblindad studie av oralt Ponatinib på patienter med Ph+ akut lymfoblastisk leukemi. Patienterna kommer att få daglig oral administrering av Ponatinib i en dos av 45 mg/dag i 6 veckor (definierat som en kur) i 8 kurer, samma dos och schema, under totalt 48 veckor. Varje patient kommer att följas under de efterföljande 24 månaderna, var tredje månad, vilket ger information om överlevnad och övervakar allvarliga biverkningar.

Varje patient ska behandlas i minst 6 veckor. Då kan en patient avbrytas i följande situation:

  • i slutet av första kursen (6 veckor), vid brist på CHR;
  • i slutet av tredje kursen (18 veckor), vid brist på CCgR;
  • när som helst i händelse av förlust av CHR eller CCgR.

Om de fortsätter att behandlas efter 48 veckor, kommer de att kunna fortsätta behandlingen under studiens förlängningsfas, om det är av intresse för patienten, eller de kommer att tillåtas att få någon behandling som ligger i deras intresse. För alla patienter som är kvar på prövningen kommer svar, resultat och toxicitet att följas under de efterföljande 24 månaderna. Periodiciteten på 6 veckor måste respekteras strikt, oberoende av det tillfälliga avbrottet av studieläkemedlet (t.ex. om en patient endast ska ta Ponatinib) i 4 veckor och kommer att förbli utan behandling under de efterföljande två veckorna på grund av AE, när den 7:e veckan börjar kommer denna patient att starta om Ponatinib som en andra kur, enligt protokoll). Prednison (P) kommer att administreras till alla patienter i 7-14 dagar, före Ponatinib, för att göra det möjligt att vänta på resultaten av cytogenetiska och molekylära tester och för att utvärdera svaret på enbart P, alltså i ytterligare 21 dagar . Intratekal terapi (IT) med MTX/AraC/DEX är obligatorisk, var 28:e dag, hos patienter utan klinisk-cytologiska bevis på meningeal involvering. Hos patienter med CNS-sjukdom utförs IT två gånger i veckan tills en fullständig clearance av cerebrospinalvätskans blastceller uppnås, alltså en gång i veckan i 4 veckor, alltså en gång i månaden.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

44

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Italien
      • Alessandria, Italien
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italien
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italien
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italien
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italien
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italien
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italien
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italien
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italien
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italien
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italien
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italien
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italien
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italien
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italien
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italien
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italien
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italien
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italien
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italien
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italien
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italien
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italien
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italien
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italien
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italien
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italien
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italien
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italien
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italien
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italien
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italien
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italien
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italien
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italien
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italien
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italien
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italien
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italien
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italien
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italien
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italien
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. För att klassificeras som med Ph+ ALL måste patienter ha >20 % blaster i benmärgen vid tidpunkten för diagnos och ingen tidigare historia av KML.

  2. Patienter med tidigare obehandlade Ph+ och/eller BCR/ABL + ALL:

    • ålder ≥ 60 år eller
    • ålder ≥ 18 år gammal, men olämplig för program för intensiv terapi och allogen SCT

  3. Adekvat leverfunktion enligt följande kriterier:

    • totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom
    • alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × ULN
    • aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN.

  4. Adekvat pankreasfunktion enligt följande kriterium:

    - serumlipas och amylas ≤1,5 ​​× ULN.

  5. För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest dokumenteras före randomisering.
  6. Kvinnliga och manliga patienter som är fertila måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners från randomisering till 4 månader efter avslutad behandling.
  7. Undertecknat skriftligt informerat samtycke enligt ICH/EU/GCP och nationella lokala lagar.

Exklusions kriterier:

  1. WHO prestationsstatus ≤ 50 % (Karnofsky) eller ≥ 3 (ECOG).
  2. Aktiv HBV- eller HCV-hepatit, eller ASAT/ALT ≥ 2,5 x ULN och bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
  3. Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit.
  4. Historia om alkoholmissbruk.
  5. Pågående eller aktiva infektioner.
  6. Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider >450 mg/dL).

  7. Kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, specifikt inklusive men inte begränsad till:

    • någon historia av hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering
    • instabil angina eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före inskrivning
    • kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före inskrivning, eller vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen enligt lokala institutionella standarder inom 6 månader före inskrivning
    • historia av kliniskt signifikant (enligt bestämt av den behandlande läkaren) förmakarytmi
    • någon historia av ventrikulär arytmi
    • någon historia av venös tromboembolism inklusive djup venös trombos eller lungemboli.
  8. Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck >90 mm Hg; systoliskt >140 mm Hg). Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket.
  9. Att ta mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes.
  10. Att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av CYP3A4 inom minst 14 dagar före den första dosen av ponatinib.
  11. Kreatininnivå > 2,5 mg/dl eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 20 ml/min eller proteinuri > 3,5 g/dag.
  12. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion, eller en GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t. sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption, allvarligt malabsorptionssyndrom eller förlängd tunntarmsresektion).
  13. Patienter som för närvarande får behandling med något av de läkemedel som anges i bilaga E om läkemedlen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. De mediciner som anges i bilaga E har potential att förlänga QT.
  14. Patienter som har fått något prövningsläkemedel ≤ 4 veckor.
  15. Patienter som har genomgått en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
  16. Patienter som är gravida eller ammar och vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar före administrering av Ponatinib). Postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. Manliga och kvinnliga patienter måste gå med på att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under hela studien och i upp till 4 månader efter avslutad behandling med studieläkemedel.
  17. Patienter med en historia av en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention.
  18. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NA
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: Ponatinib
Läkemedel: Ponatinib

Behandling:

Patienterna kommer att få daglig oral administrering av Ponatinib i en dos av 45 mg/dag i 6 veckor (definierat som en kur) i 8 kurer, samma dos och schema, under totalt 48 veckor. Varje patient kommer att följas under de efterföljande 24 månaderna, var tredje månad, vilket ger information om överlevnad och övervakar allvarliga biverkningar. Varje patient ska behandlas i minst 6 veckor. Patienter måste avbrytas från prövningen i händelse av hjärtinfarkt eller stroke, eller för utveckling eller progress av artärsjukdom som kräver revaskularisering. När ett fullständigt hematologiskt svar har uppnåtts, med ett trombocytantal ≥ 50x109/L, kan patienter behandlas med acetylsalicylsyra och/eller statin enligt klinisk indikation, efter utredarens gottfinnande.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel patienter som är i fullständigt hematologiskt svar (CHR).
Tidsram: Vid 6 månader från studiestart.
Det primära effektmåttet är andelen patienter som är i CHR vid 6 månader, beräknat på det totala antalet patienter som har blivit inskrivna och har fått minst en dos av det första läkemedlet (prednison).
Vid 6 månader från studiestart.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Graden av fullständigt hematologiskt svar (CHR).
Tidsram: Vid 6, 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.

CHR kräver att alla följande är närvarande:

  • Benmärg med mindre än 5 % blastceller
  • Perifer blodskillnad utan blaster
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Inga bevis för extramedullär involvering från leukemi
Vid 6, 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.
Graden av fullständigt cytogenetiskt svar (CgR).
Tidsram: Vid 6, 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.

CgR definieras baserat på procentandelen Ph pos-metafaser, utvärderade genom kromosombandanalys (CBA) av minst 20 märgcellsmetafaser:

  1. Komplett (CCgR) om Ph pos 0
  2. Partiell (PCgR) om Ph pos 1-34 %
  3. Mindre (mCgR) om Ph pos 35-65 %
  4. Minimal eller ingen (min/ingen CgR) om Ph pos > 65 % Om endast interfas FISH-data är tillgängliga kan svaret endast definieras som ofullständigt eller fullständigt - för att vara komplett av FISH krävs att mindre än 1 % av kärnor (minsta antal 200) har en positiv signal.
Vid 6, 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.
Duration of Complete Cytogenetic Response (CCgR).
Tidsram: Efter fyra år från studiestart.
Varaktigheten av CCgR mäts som datumet för uppnåendet av CCgR till datumet för CCgR-förlust.
Efter fyra år från studiestart.
Hastigheten för komplett molekylär respons (CMoIR).
Tidsram: Vid 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.

Molekylär respons klassificeras som:

• Fyll i om med RT-Q-PCR BCR-ABL:ABL-förhållandet är under 0,01, med en känslighet på minst 30 000 ABL-molekyler.
Vid 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.
Hastigheten för huvudmolekylär respons.
Tidsram: Vid 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.

Molekylär respons (MR) klassificeras som:

• Major (MMolR) om med RT-Q-PCR förhållandet BCR-ABL:ABL är lägre än 0,10, med en känslighet på minst 30 000 molekyler av ABL.
Vid 12, 24, 36 och 48 veckor från studiestart.
Duration of Complete Molecular Response (CMR).
Tidsram: Efter fyra år från studiestart.
Varaktigheten av CMR mäts som datumet för uppnåendet av CMR till datumet för CMR-förlusten.
Efter fyra år från studiestart.
Typ och antal BCR-ABL kinasdomänmutationer.
Tidsram: I slutet av studien. Vid fyra år efter inskrivning av första patient.
I slutet av studien. Vid fyra år efter inskrivning av första patient.
Andel av sambanden mellan responsen och biomarkörerna.
Tidsram: Vid sex månader från studiestart.
Vid sex månader från studiestart.
Eventfri överlevnad.
Tidsram: Efter fyra år från studiestart.
Händelser är induktionssvikt, återfall och död, beroende på vad som kommer först.
Efter fyra år från studiestart.
Total överlevnad
Tidsram: I slutet av studien. Efter fyra år från inskrivningen.
Total överlevnad mäts hos alla patienter från inskrivningsdata till dödsdatum, oavsett orsak.
I slutet av studien. Efter fyra år från inskrivningen.
Misslyckande fri överlevnad
Tidsram: Efter fyra år från studiestart.
Efter fyra år från studiestart.
Frekvens för biverkningar, biverkningar och allvarliga biverkningar.
Tidsram: Efter fyra år från studiestart.
Efter fyra år från studiestart.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Incyte Corporation

Utredare

  • Huvudutredare: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (FAKTISK)

4 december 2014

Primärt slutförande (FAKTISK)

24 april 2020

Avslutad studie (FAKTISK)

30 september 2021

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

12 juli 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 juli 2012

Första postat (UPPSKATTA)

16 juli 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)

30 november 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 november 2021

Senast verifierad

1 november 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera