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Ponatinib de primera línea de fase II en leucemia linfoblástica aguda Filadelfia+/BCR-ABL+ en adultos. (LAL1811)

18 de noviembre de 2021 actualizado por: Incyte Corporation

Tratamiento de primera línea de la leucemia linfoblástica aguda positiva para Filadelfia/BCR-ABL positiva con ponatinib, un nuevo inhibidor potente de la tirosina quinasa.

La resistencia a los medicamentos resultante de la aparición de clones BCR-ABL resistentes a imatinib es un problema importante en los pacientes con LLA Ph positivos porque después de una muy buena respuesta inicial a un inhibidor de TKI, muchos pacientes recaen en el plazo de un año, la recaída casi siempre se asocia con un BCR- Mutación puntual del dominio quinasa ABL. Los pacientes que recaen después del tratamiento con un TKI pueden ser rescatados a la remisión con otro TKI, pero la segunda remisión suele ser más corta que la anterior. Un inhibidor de TKI más potente y pan-activo no solo en todas las variantes de BCR-ABL (incluido el mutante T315I resistente a TKI de segunda generación), sino también en otros objetivos moleculares puede funcionar mejor. En este contexto, Ponatinib es un nuevo inhibidor sintético de la tirosina quinasa (TKI) activo por vía oral, desarrollado específicamente para inhibir BCR-ABL, la proteína de fusión que es el producto del cromosoma Filadelfia (Ph) en la leucemia mieloide crónica (LMC) y en una subconjunto de leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+). Inhibe potentemente la proteína BCR-ABL, así como las formas mutadas de la proteína que surgen en pacientes resistentes a terapias previas con TKI. Se ha demostrado que ponatinib inhibe todas las mutaciones que se han detectado hasta ahora, in vitro e in vivo, y suprime uniformemente la aparición de clones mutantes únicos en un ensayo de mutagénesis. En el estudio de fase II, el 41 % de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo tratados con ponatinib logró una respuesta hematológica importante, el 47 % tuvo una respuesta citogenética importante, el 38 % obtuvo una respuesta citogenética completa, lo que demuestra que ponatinib proporciona un beneficio significativo a pesar de la intolerancia o refractariedad a otros TKI. El ensayo de fase I mostró que los pacientes con un diagnóstico más reciente tenían mayores tasas de respuesta molecular importante: 79 % para 14 pacientes con 0 a 5 años desde el diagnóstico frente a 29 % para 14 pacientes con más de 5 a 9 años desde el diagnóstico (P =0.02) y 27% para 15 pacientes con más de 9 a 24 años desde el diagnóstico (P=0.009). Estas características respaldan la hipótesis de un papel de Ponatinib no solo en pacientes resistentes a la terapia anterior con TKI, sino también en pacientes con LLA Ph+ no tratados, para prevenir la aparición de resistentes causada por la selección de clones Ph+ mutados y para evitar una progresión rápida. de la enfermedad

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un ensayo multicéntrico, de fase 2, de un solo brazo, sin cegamiento, de ponatinib oral en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph+. Los pacientes recibirán administración oral diaria de Ponatinib a una dosis de 45 mg/día durante 6 semanas (definido como un ciclo) durante 8 ciclos, la misma dosis y horario, por un total de 48 semanas. Cada paciente será seguido durante los siguientes 24 meses, cada 3 meses, brindando información de supervivencia y monitoreando eventos adversos graves.

Cada paciente debe ser tratado durante un mínimo de 6 semanas. Entonces un paciente puede ser descontinuado en la siguiente situación:

  • al final del primer curso (6 semanas), en caso de falta de CHR;
  • al final del tercer curso (18 semanas), en caso de falta de CCgR;
  • en cualquier momento en caso de pérdida de CHR o CCgR.

Si permanecen en terapia después de 48 semanas, podrán continuar el tratamiento durante la fase de extensión del estudio, si es de interés del paciente, o se les permitirá recibir cualquier tratamiento que sea de su interés. Para todos los pacientes que permanezcan en el ensayo, se realizará un seguimiento de la respuesta, el resultado y la toxicidad durante los siguientes 24 meses. La periodicidad de 6 semanas debe respetarse estrictamente, independientemente de la suspensión temporal del fármaco del estudio (p. ej., si un paciente tomará ponatinib solo). durante 4 semanas y permanecerá fuera del tratamiento durante las siguientes dos semanas debido a EA, cuando comience la semana 7, este paciente reiniciará Ponatinib como un segundo curso, según el protocolo). A todos los pacientes se les administrará prednisona (P) durante 7-14 días, antes de ponatinib, para permitir esperar los resultados de los estudios citogenéticos y moleculares, y evaluar la respuesta a P solo, por lo tanto, durante otros 21 días. . La terapia intratecal (IT) con MTX/AraC/DEX es obligatoria, cada 28 días, en pacientes sin evidencia clínico-citológica de afectación meníngea. En pacientes con enfermedad del SNC, la TI se realiza dos veces por semana hasta que se logre una eliminación completa de las células blásticas del líquido cefalorraquídeo, por lo tanto, una vez por semana durante 4 semanas, por lo tanto, una vez al mes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

44

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Italia
      • Alessandria, Italia
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italia
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Italia
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Italia
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Italia
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italia
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Italia
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Italia
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Italia
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Italia
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Italia
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Italia
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Italia
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Italia
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Italia
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italia
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Italia
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Italia
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Italia
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italia
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Italia
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Italia
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Italia
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Italia
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Italia
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Italia
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Italia
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Italia
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italia
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Italia
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italia
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Italia
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Italia
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Italia
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Italia
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Italia
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Italia
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Italia
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Italia
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Italia
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italia
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Para ser clasificados como LLA Ph+, los pacientes deben tener >20 % de blastos en la médula ósea en el momento del diagnóstico y no tener antecedentes de LMC.

  2. Pacientes con Ph+ y/o BCR/ABL + ALL sin tratamiento previo:

    • edad ≥ 60 años o
    • edad ≥ 18 años, pero no apto para el programa de terapia intensiva y SCT alogénico

  3. Función hepática adecuada definida por los siguientes criterios:

    • bilirrubina sérica total ≤1.5 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert
    • alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN
    • aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN.

  4. Función pancreática adecuada definida por el siguiente criterio:

    - lipasa y amilasa séricas ≤1,5 ​​× LSN.

  5. Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización.
  6. Los pacientes fértiles, hombres y mujeres, deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz con sus parejas sexuales desde la aleatorización hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento.
  7. Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con ICH/EU/GCP y las leyes locales nacionales.

Criterio de exclusión:

  1. Estado funcional de la OMS ≤ 50% (Karnofsky) o ≥ 3 (ECOG).
  2. Hepatitis VHB o VHC activa, o AST/ALT ≥ 2,5 x ULN y bilirrubina ≥ 1,5 x ULN.
  3. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica.
  4. Historial de abuso de alcohol.
  5. Infecciones en curso o activas.
  6. Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos >450 mg/dL).

  7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

    • cualquier historial de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización
    • angina inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
    • insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
    • antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante)
    • cualquier historial de arritmia ventricular
    • cualquier antecedente de tromboembolismo venoso incluyendo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
  8. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para lograr el control de la presión arterial.
  9. Tomar medicamentos que se sabe que están asociados con Torsades de Pointes.
  10. Tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que se sepa que es un inhibidor fuerte de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
  11. Nivel de creatinina > 2,5 mg/dl o Tasa de filtración glomerular (TFG) < 20 ml/min o proteinuria > 3,5 g/día.
  12. Deterioro de la función gastrointestinal (GI), o una enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa, síndrome de malabsorción grave o resección extendida del intestino delgado).
  13. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquiera de los medicamentos enumerados en el Apéndice E si los medicamentos no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Los medicamentos enumerados en el Apéndice E tienen el potencial de prolongar el intervalo QT.
  14. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación durante ≤ 4 semanas.
  15. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
  16. Pacientes embarazadas o en período de lactancia y adultos en edad reproductiva que no empleen un método anticonceptivo eficaz (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores a la administración de Ponatinib). Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Los pacientes masculinos y femeninos deben aceptar emplear un método anticonceptivo de barrera efectivo durante todo el estudio y hasta 4 meses después de la interrupción de los medicamentos del estudio.
  17. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
  18. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Ponatinib
Droga: Ponatinib

Tratamiento:

Los pacientes recibirán administración oral diaria de Ponatinib a una dosis de 45 mg/día durante 6 semanas (definido como un ciclo) durante 8 ciclos, la misma dosis y horario, por un total de 48 semanas. Cada paciente será seguido durante los siguientes 24 meses, cada 3 meses, brindando información de supervivencia y monitoreando eventos adversos graves. Cada paciente debe ser tratado durante un mínimo de 6 semanas. Los pacientes deben ser descontinuados del ensayo en caso de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, o por desarrollo o progresión de enfermedad arterial que requiera revascularización. Una vez que se ha logrado una respuesta hematológica completa, con un recuento de plaquetas ≥ 50x109/L, los pacientes pueden ser tratados con aspirina y/o una estatina según esté clínicamente indicado, a discreción del investigador.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de pacientes que se encuentran en Respuesta Hematológica Completa (RCH).
Periodo de tiempo: A los 6 meses desde el ingreso al estudio.
La variable principal es la proporción de pacientes que se encuentran en RHC a los 6 meses, calculada sobre el total de pacientes que han sido incluidos y han recibido al menos una dosis del primer fármaco (prednisona).
A los 6 meses desde el ingreso al estudio.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La tasa de Respuesta Hematológica Completa (CHR).
Periodo de tiempo: A las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.

CHR requiere que todo lo siguiente esté presente:

  • Médula ósea con menos del 5% de células blásticas
  • Diferencial de sangre periférica sin blastos
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Sin evidencia de afectación extramedular por leucemia
A las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.
La tasa de respuesta citogenética completa (CgR).
Periodo de tiempo: A las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.

CgR se define en función del porcentaje de Ph pos metafases, según lo evaluado por el análisis de bandas cromosómicas (CBA) de al menos 20 metafases de células de la médula:

  1. Completo (CCgR) si Ph pos 0
  2. Parcial (PCgR) si Ph pos 1-34%
  3. Menor (mCgR) si Ph pos 35-65%
  4. Mínimo o ninguno (mín/ninguno CgR) si Ph pos > 65 % Si solo se dispone de datos de FISH de interfase, la respuesta se puede definir solo como incompleta o completa; para que FISH la complete, se requiere que menos del 1 % de núcleos (mínimo 200) tienen señal positiva.
A las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.
Duración de la Respuesta Citogenética Completa (CCgR).
Periodo de tiempo: Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
La duración de CCgR se mide desde la fecha de consecución de CCgR hasta la fecha de pérdida de CCgR.
Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
La tasa de respuesta molecular completa (CMoIR).
Periodo de tiempo: A las 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.

La respuesta molecular se clasifica como:

• Completar si por RT-Q-PCR la relación BCR-ABL:ABL está por debajo de 0,01, con una sensibilidad de al menos 30.000 moléculas de ABL.
A las 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.
La tasa de respuesta molecular principal.
Periodo de tiempo: A las 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.

La respuesta molecular (MR) se clasifica como:

• Mayor (MMolR) si por RT-Q-PCR la relación BCR-ABL:ABL es inferior a 0,10, con una sensibilidad de al menos 30.000 moléculas de ABL.
A las 12, 24, 36 y 48 semanas desde el ingreso al estudio.
Duración de la respuesta molecular completa (CMR).
Periodo de tiempo: Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
La duración de CMR se mide desde la fecha de consecución de CMR hasta la fecha de pérdida de CMR.
Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Tipo y número de mutaciones del dominio quinasa BCR-ABL.
Periodo de tiempo: Al final del estudio. Cuatro años después de la inscripción del primer paciente.
Al final del estudio. Cuatro años después de la inscripción del primer paciente.
Porcentaje de relaciones entre la respuesta y los biomarcadores.
Periodo de tiempo: A los seis meses del ingreso al estudio.
A los seis meses del ingreso al estudio.
Supervivencia libre de eventos.
Periodo de tiempo: Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Los eventos son falla de inducción, recaída y muerte, lo que ocurra primero.
Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Al final del estudio. Después de cuatro años desde la inscripción.
La supervivencia global se mide en todos los pacientes desde los datos de inscripción hasta la fecha de la muerte, por cualquier causa.
Al final del estudio. Después de cuatro años desde la inscripción.
Supervivencia libre de fallas
Periodo de tiempo: Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Tasa de Tasa de efectos secundarios, eventos adversos y eventos adversos graves.
Periodo de tiempo: Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.
Después de cuatro años desde el ingreso al estudio.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Incyte Corporation

Investigadores

  • Investigador principal: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

4 de diciembre de 2014

Finalización primaria (ACTUAL)

24 de abril de 2020

Finalización del estudio (ACTUAL)

30 de septiembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de julio de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de julio de 2012

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

16 de julio de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

30 de noviembre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de noviembre de 2021

Última verificación

1 de noviembre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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