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Fase II Ponatinib Front-line em Adulto Filadélfia+/BCR-ABL+ Leucemia Linfoblástica Aguda. (LAL1811)

18 de novembro de 2021 atualizado por: Incyte Corporation

Tratamento de primeira linha da leucemia linfoblástica aguda positiva/BCR-ABL positiva com Ponatinibe, um novo inibidor potente de tirosina quinase.

A resistência a medicamentos resultante do surgimento de clones BCR-ABL resistentes a imatinibe é um problema significativo em pacientes com LLA Ph positivos porque, após uma resposta inicial muito boa a um inibidor de TKI, muitos pacientes recaem em um ano, sendo a recaída quase sempre associada a um BCR- Mutação pontual do domínio quinase ABL. Os pacientes que recidivaram após o tratamento com um TKI podem ser resgatados para a remissão com outro TKI, mas a segunda remissão geralmente é mais curta que a anterior. Um inibidor de TKI mais potente e pan-ativo não apenas em todas as variantes de BCR-ABL (incluindo o mutante T315I resistente a TKI de segunda geração), mas também em outros alvos moleculares pode ter melhor desempenho. Nesse contexto, o Ponatinib é um novo inibidor sintético de tirosina quinase (TKI) oralmente ativo, desenvolvido especificamente para inibir BCR-ABL, a proteína de fusão que é o produto do cromossomo Filadélfia (Ph) na leucemia mielóide crônica (LMC) e em um subconjunto de leucemia linfoblástica aguda (Ph+ ALL). Ele inibe de forma potente a proteína BCR-ABL, bem como as formas mutantes da proteína que surgem em pacientes resistentes a terapias anteriores com TKIs. Ponatinib demonstrou inibir todas as mutações que foram detectadas até agora, in vitro e in vivo e suprimir uniformemente o surgimento de clones de um único mutante em um ensaio de mutagênese. No estudo de Fase II, 41% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia tratados com Ponatinib obtiveram resposta hematológica importante, 47% tiveram uma resposta citogenética importante, 38% obtiveram uma resposta citogenética completa, mostrando que Ponatinib fornece benefício significativo apesar de intolerância ou refratariedade a outros TKIs. O ensaio de Fase I mostrou que os pacientes com um diagnóstico mais recente apresentaram taxas aumentadas de resposta molecular importante: 79% para 14 pacientes com 0 a 5 anos desde o diagnóstico vs. 29% para 14 pacientes com mais de 5 a 9 anos desde o diagnóstico (P =0,02) e 27% para 15 pacientes com mais de 9 a 24 anos desde o diagnóstico (P=0,009). Essas características suportam a hipótese de um papel do Ponatinibe não apenas em pacientes resistentes à terapia anterior com TKI, mas também em pacientes com LLA Ph+ não tratados, a fim de prevenir o surgimento de resistente causado pela seleção de clones Ph+ mutantes e a fim de evitar a progressão rápida da doença.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo multicêntrico, fase 2, de braço único não cego de Ponatinibe oral em pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda Ph+. Os pacientes receberão administração oral diária de Ponatinib na dose de 45 mg/dia por 6 semanas (definido como um curso) por 8 cursos, mesma dose e horário, por um total de 48 semanas. Cada paciente será acompanhado pelos 24 meses subsequentes, a cada 3 meses, fornecendo informações de sobrevida e monitorando eventos adversos graves.

Cada paciente deve ser tratado por um período mínimo de 6 semanas. Então, um paciente pode ser descontinuado na seguinte situação:

  • ao final do primeiro curso (6 semanas), em caso de falta de CHR;
  • ao final do terceiro curso (18 semanas), em caso de falta de CCgR;
  • a qualquer momento em caso de perda de CHR ou CCgR.

Se permanecerem em terapia após 48 semanas, poderão continuar o tratamento durante a fase de extensão do estudo, se for do interesse do paciente, ou poderão receber qualquer tratamento de seu interesse. Para todos os pacientes que permanecerem no estudo, a resposta, o resultado e a toxicidade serão acompanhados pelos 24 meses subsequentes. A periodicidade de 6 semanas deve ser rigorosamente respeitada, independentemente da descontinuação temporária do medicamento do estudo (por exemplo, se um paciente tomar apenas Ponatinibe por 4 semanas e permanecerá sem tratamento pelas duas semanas subsequentes devido a EA, quando a 7ª semana começar, este paciente reiniciará o Ponatinibe como um segundo curso, conforme protocolo). Prednisona (P) será administrada a todos os pacientes por 7 a 14 dias, antes do Ponatinib, para permitir a espera dos resultados dos testes citogenéticos e moleculares e avaliar a resposta apenas ao P, portanto, por mais 21 dias . A terapia intratecal (IT) com MTX/AraC/DEX é obrigatória, a cada 28 dias, em pacientes sem evidência clínico-citológica de envolvimento meníngeo. Em pacientes com doença do SNC, a TI é realizada duas vezes por semana até que seja alcançada uma depuração completa das células blásticas do líquido cefalorraquidiano, portanto, uma vez por semana durante 4 semanas, portanto, uma vez por mês.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

44

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Alessandria, Itália
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Itália
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
      • Ascoli, Itália
        • Dipartimento Area Medica - Presidio Ospedaliero "C. e G.Mazzoni"
      • Avellino, Itália
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Bergamo, Itália
        • Azienda Ospedaliera - Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Itália
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Cagliari, Itália
        • ASL N.8 - Ospedale "A. Businco" - Struttura Complessa di Ematologia e CTMO
      • Catania, Itália
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Ferrara, Itália
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Firenze, Itália
        • Policlinico di Careggi
      • Genova, Itália
        • Divisione Ematologia 1 - Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
      • Lecce, Itália
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Lido di Camaiore, Itália
        • Unità Operativa Complessa - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
      • Meldola, Itália
        • Istituto Scientifico Romagnoli per lo Studio e la Cura dei Tumori- IRST
      • Mestre, Itália
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Itália
        • Ospedale Niguarda " Ca Granda"
      • Modena, Itália
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Novara, Itália
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Orbassano, Itália
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Itália
        • Università degli Studi di Padova - Ematologia ed Immunologia Clinica
      • Palermo, Itália
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Pavia, Itália
        • S.C. Ematologia - Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
      • Perugia, Itália
        • Sezione di Ematologia ed Immunologia Clinica - Ospedale S.Maria della Misericordia
      • Pesaro, Itália
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvator
      • Pescara, Itália
        • U.O. Ematologia Clinica - Azienda USL di Pescara
      • Piacenza, Itália
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale di Piacenza
      • Pisa, Itália
        • Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
      • Ravenna, Itália
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Itália
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rimini, Itália
        • Ospedale "Infermi"
      • Roma, Itália
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Itália
        • Complesso Ospedaliero S. Giovanni Addolorata
      • Roma, Itália
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S.Eugenio
      • Roma, Itália
        • S.C. di Ematologia e Trapianti - I.F.O. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
      • Roma, Itália
        • Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
      • Salerno, Itália
        • UOC di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche - AOU San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
      • Siena, Itália
        • U.O.C. Ematologia e Trapianti - A.O. Senese - Policlinico " Le Scotte"
      • Torino, Itália
        • Dipartimento di Oncologia ed Ematologia S.C. Ematologia 2 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista
      • Treviso, Itália
        • Azienda U.L.S.S.9 - U.O. di Ematologia
      • Udine, Itália
        • Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
      • Verona, Itália
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Itália
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Para ser classificado como Ph+ ALL, os pacientes devem ter >20% de blastos na medula óssea no momento do diagnóstico e sem história prévia de LMC.

  2. Pacientes com Ph+ e/ou BCR/ABL + ALL não tratados anteriormente:

    • idade ≥ 60 anos ou
    • idade ≥ 18 anos, mas imprópria para programa de terapia intensiva e SCT alogênico

  3. Função hepática adequada definida pelos seguintes critérios:

    • bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert
    • alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN
    • aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN.

  4. Função pancreática adequada definida pelo seguinte critério:

    - lipase sérica e amilase ≤1,5 ​​× LSN.

  5. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da randomização.
  6. Os pacientes férteis do sexo feminino e masculino devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a randomização até 4 meses após o final do tratamento.
  7. Consentimento informado assinado por escrito de acordo com ICH/EU/GCP e leis locais nacionais.

Critério de exclusão:

  1. Estado de desempenho da OMS ≤ 50% (Karnofsky) ou ≥ 3 (ECOG).
  2. Hepatite HBV ou HCV ativa, ou AST/ALT ≥ 2,5 x LSN e bilirrubina ≥ 1,5 x LSN.
  3. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica.
  4. História de abuso de álcool.
  5. Infecções contínuas ou ativas.
  6. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos >450 mg/dL).

  7. Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não restrita a:

    • qualquer história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização
    • angina instável ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição
    • insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais dentro de 6 meses antes da inscrição
    • história de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente)
    • qualquer história de arritmia ventricular
    • qualquer história de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
  8. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial.
  9. Tomar medicamentos conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes.
  10. Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do CYP3A4 pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe.
  11. Nível de creatinina > 2,5mg/dl ou taxa de filtração glomerular (TFG) < 20 ml/min ou proteinúria > 3,5 g/dia.
  12. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou uma doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose, síndrome de má absorção grave ou ressecção prolongada do intestino delgado).
  13. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer um dos medicamentos listados no Apêndice E se os medicamentos não puderem ser descontinuados ou trocados por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Os medicamentos listados no Apêndice E têm o potencial de prolongar o intervalo QT.
  14. Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental ≤ 4 semanas.
  15. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
  16. Doentes grávidas ou a amamentar e adultos com potencial reprodutivo que não utilizem um método eficaz de controlo da natalidade (mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nas 48 horas anteriores à administração de Ponatinib). Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino e feminino devem concordar em empregar um método de controle de natalidade de barreira eficaz durante todo o estudo e por até 4 meses após a descontinuação dos medicamentos do estudo.
  17. Pacientes com história de outra malignidade primária atualmente clinicamente significativa ou que atualmente requer intervenção ativa.
  18. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Ponatinibe
Medicamento: Ponatinibe

Tratamento:

Os pacientes receberão administração oral diária de Ponatinib na dose de 45 mg/dia por 6 semanas (definido como um curso) por 8 cursos, mesma dose e horário, por um total de 48 semanas. Cada paciente será acompanhado pelos 24 meses subsequentes, a cada 3 meses, fornecendo informações de sobrevida e monitorando eventos adversos graves. Cada paciente deve ser tratado por um período mínimo de 6 semanas. Os pacientes devem ser descontinuados do estudo em caso de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, ou para desenvolvimento ou progressão de doença arterial que necessite de revascularização. Uma vez alcançada uma resposta hematológica completa, com uma contagem de plaquetas ≥ 50x109/L, os pacientes podem ser tratados com aspirina e/ou estatina conforme indicação clínica, a critério do investigador.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Proporção de pacientes que estão em Resposta Hematológica Completa (CHR).
Prazo: Aos 6 meses da entrada no estudo.
O endpoint primário é a proporção de pacientes que estão em CHR em 6 meses, calculado sobre o número total de pacientes que foram inscritos e receberam pelo menos uma dose do primeiro medicamento (prednisona).
Aos 6 meses da entrada no estudo.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
A taxa de Resposta Hematológica Completa (CHR).
Prazo: Às 6, 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.

O CHR exige que todos os itens a seguir estejam presentes:

  • Medula óssea com menos de 5% de células blásticas
  • Diferencial de sangue periférico sem blastos
  • PMN ≥ 1,5 x 109/L
  • PLT ≥ 100 x 109/L
  • Nenhuma evidência de envolvimento extramedular por leucemia
Às 6, 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.
A taxa de resposta citogenética completa (CgR).
Prazo: Às 6, 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.

CgR é definido com base na porcentagem de Ph pós metáfases, conforme avaliado pela análise de bandas cromossômicas (CBA) de pelo menos 20 metáfases de células da medula:

  1. Completo (CCgR) se Ph pos 0
  2. Parcial (PCgR) se Ph pos 1-34%
  3. Menor (mCgR) se Ph pos 35-65%
  4. Mínimo ou nenhum (min/nenhum CgR) se Ph pos > 65% Se apenas os dados de FISH interfásicos estiverem disponíveis, a resposta pode ser definida apenas como incompleta ou completa - para ser completada por FISH, é necessário que menos de 1% de núcleos (mínimo número 200) têm um sinal positivo.
Às 6, 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.
Duração da resposta citogenética completa (CCgR).
Prazo: Após quatro anos da entrada no estudo.
A duração do CCgR é medida pela data da obtenção do CCgR até a data da perda do CCgR.
Após quatro anos da entrada no estudo.
A taxa de Resposta Molecular Completa (CMoIR).
Prazo: Às 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.

A resposta molecular é classificada como:

• Completo se por RT-Q-PCR a relação BCR-ABL:ABL estiver abaixo de 0,01, com sensibilidade de pelo menos 30.000 moléculas de ABL.
Às 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.
A taxa de resposta molecular principal.
Prazo: Às 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.

A resposta molecular (RM) é classificada como:

• Maior (MMolR) se por RT-Q-PCR a relação BCR-ABL:ABL for menor que 0,10, com sensibilidade de pelo menos 30.000 moléculas de ABL.
Às 12, 24, 36 e 48 semanas a partir da entrada no estudo.
Duração da resposta molecular completa (CMR).
Prazo: Após quatro anos da entrada no estudo.
A duração da CMR é medida pela data da obtenção da CMR até a data da perda da CMR.
Após quatro anos da entrada no estudo.
Tipo e número de mutações do domínio quinase BCR-ABL.
Prazo: No final do estudo. Aos quatro anos após a inscrição do primeiro paciente.
No final do estudo. Aos quatro anos após a inscrição do primeiro paciente.
Porcentagem de relações entre a resposta e os biomarcadores.
Prazo: Aos seis meses da entrada no estudo.
Aos seis meses da entrada no estudo.
Sobrevivência Livre de Eventos.
Prazo: Após quatro anos da entrada no estudo.
Os eventos são falha na indução, recaída e morte, o que ocorrer primeiro.
Após quatro anos da entrada no estudo.
Sobrevida geral
Prazo: No final do estudo. Após quatro anos de inscrição.
A sobrevida global é medida em todos os pacientes desde os dados de inscrição até a data da morte, por qualquer causa.
No final do estudo. Após quatro anos de inscrição.
Sobrevivência livre de falhas
Prazo: Após quatro anos da entrada no estudo.
Após quatro anos da entrada no estudo.
Taxa de Taxa de efeitos colaterais, eventos adversos e eventos adversos graves.
Prazo: Após quatro anos da entrada no estudo.
Após quatro anos da entrada no estudo.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Incyte Corporation

Investigadores

  • Investigador principal: Michele Baccarani, Pr., Dpt of Hematology and Oncology "Seràgnoli", "Sant'Orsola-Malpighi" University Hospital of Bologna

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

4 de dezembro de 2014

Conclusão Primária (REAL)

24 de abril de 2020

Conclusão do estudo (REAL)

30 de setembro de 2021

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de julho de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de julho de 2012

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

16 de julho de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

30 de novembro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

18 de novembro de 2021

Última verificação

1 de novembro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • LAL1811
  • 2012-002761-35 (EUDRACT_NUMBER)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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