2 つの免疫抑制レジメンの影響を評価するための腎移植同種移植片のレシピエントにおける研究

カルシニューリン阻害剤 (CNI) シクロスポリン (CsA) およびタクロリムス (Tac) による免疫抑制療法は、臓器移植の分野を根本的に変えました。 皮肉なことに、CsA と Tac は腎臓移植やその他の固形臓器移植に広く効果的に使用されていますが、急性および慢性腎機能不全、溶血性尿毒症症候群、高血圧、電解質障害、尿細管アシドーシスといった重要な腎臓への副作用を引き起こします。 CNI による慢性腎毒性は、移植後の腎機能障害の主な原因として関与しており、不可逆的かつ進行性の尿細管萎縮、間質性線維症、および小さな腎動脈および細動脈の限局性ヒアリン症を特徴としています。 さらに、このクラスの薬剤は、インターロイキン 2 (IL2) の産生を阻害することにより、制御性 T 細胞 (T-Reg) の生成 (正の免疫調節とドナーに関連しているヘルパー T 細胞の重要な部分集団) への悪影響とも関連しています。特異的な反応性低下）。

腎移植レシピエントでは、腎移植手術時からカルシニューリン阻害剤を完全に回避すると、急性細胞性拒絶反応の発生率が増加し、哺乳動物標的ラパマイシン（mTOR）阻害剤と全用量のCNIの併用が相乗効果をもたらすことが示されている。腎毒性があり、移植結果の不良と関連しています。 CNI の mTOR 阻害剤への変換は、移植後のさまざまな時点で、さまざまな研究者および研究者グループによってテストされ、有望な結果が得られています。 研究者らは、プレドニゾンを含まない免疫抑制下では、移植後のさまざまな時点でタクロリムスからmTor阻害剤への切り替えが安全であり、急性拒絶反応のリスク増加とは関連しておらず、より重要なことに、それは持続的な拒絶反応の増加と関連していることを示した。制御性 T 細胞 (2009 年および 2010 年の米国移植会議 (ATC) で発表されたデータ) 最近、A2309 研究によりエベロリムスが FDA の承認を得ました。 A2309 は、減量したシクロスポリンとエベロリムスを併用するように設計された研究でした。興味深いことに、シクロスポリンへの曝露の減少はアルブミン-クレアチニン比（ACR）の増加率と関連しておらず、腎同種移植片の機能は対照群と比較して良好に維持されていた。 A2309 は、急性同種移植片拒絶反応の予防における mTOR 阻害剤を含む低用量 CNI の有効性を説明できるメカニズムに関する重要な疑問を提起します。

本提案は、T-Reg を増殖させながら同種反応性 T 細胞および B 細胞を制御する際の、低用量 CNI と mTOR 阻害剤 (エベロリムス) の相乗効果のメカニズムを理解することを目的としています。

公表されたデータと研究室からのデータ（予備データを参照）に基づいた研究者らの仮説は、mTOR阻害剤がT-Regの増殖を可能にし、CNIの低曝露で同種反応性T細胞を制御するのに十分であるというものである。 CNI への曝露の減少とそれに伴う T-Reg の増加は、腎臓の同種移植片の機能と組織構造の改善につながります。