Undersøgelse i modtagere af nyretransplantation allograft for at evaluere virkningen af ​​to immunsuppressive regimer

Immunsuppressiv behandling med calcineurinhæmmere (CNI) Cyclosporin (CsA) og Tacrolimus (Tac), har radikalt ændret organtransplantationsområdet. Ironisk nok forårsager CsA og Tac vigtige uønskede nyrebivirkninger, selv om de er udstrakt og effektivt brugt til nyretransplantation og andre solide organtransplantationer: akut og kronisk nyredysfunktion, hæmolytisk-uremisk syndrom, hypertension, elektrolytforstyrrelser og tubulær acidose. Kronisk nefrotoksicitet fra CNI er blevet impliceret som en hovedårsag til post-transplantation nyredysfunktion, og den er karakteriseret ved en irreversibel og progressiv tubulær atrofi, interstitiel fibrose og fokal hyalinose af små nyrearterier og arterioler. Desuden er denne klasse af medicin også forbundet, ved at blokere Interleukin-2 (IL2) produktion, med negativ indvirkning på regulatoriske T-celler (T-Regs) generering (en vigtig underpopulation af T-hjælperceller, der har været forbundet med positiv immunmodulering og donor specifik hyporespons).

Hos nyretransplanterede modtagere er fuldstændig undgåelse af calcineurinhæmmere fra tidspunktet for nyretransplantationsoperation blevet forbundet med øget forekomst af akut cellulær afstødning, og kombinationen af ​​pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere med fuld dosis CNI har vist sig at være synergistisk. nefrotoksisk, og det har været forbundet med dårligt graftresultat. CNI-konvertering til mTOR-hæmmere, på forskellige tidspunkter efter transplantation, er blevet testet med lovende resultater, af forskellige efterforskere og af undersøgelsesgruppen. Forskerne har vist, at i en Prednison-fri immunsuppression er konvertering fra Tacrolimus til mTor-hæmmere på forskellige tidspunkter efter transplantation sikker, det er ikke forbundet med en øget risiko for akut afstødning, og endnu vigtigere er det forbundet med en vedvarende stigning af regulatoriske T-celler (Data præsenteret på American Transplant Congress (ATC) 09 og 2010) For nylig tillod A2309-undersøgelsen, at Everolimus blev godkendt af FDA. A2309 var en undersøgelse designet til at kombinere reduceret dosis Cyclosporin+Everolimus. Interessant var den reducerede eksponering for Cyclosporin ikke forbundet med en stigning i albumin-kreatinin-ratio (ACR), og nyreallotransplantatfunktionen var velholdt sammenlignet med kontrolgruppen. A2309 åbner derefter et vigtigt spørgsmål vedrørende den eller de mekanismer, der kan forklare effektiviteten af ​​en lavdosis CNI med en mTOR-hæmmer til at forhindre akut allotransplantatafstødning.

Det foreliggende forslag er designet til at forstå mekanismerne for den eller de synergistiske virkninger af lavdosis CNI- og mTOR-hæmmere (Everolimus) til at kontrollere alloreaktive T- og B-celler, mens T-Regs udvides.

Efterforskernes hypotese baseret på offentliggjorte data og fra deres laboratorium (se foreløbige data-støttende dokumenter), er, at mTOR-hæmmere tillader udvidelse af T-Regs, og lav eksponering af CNI er tilstrækkelig til at kontrollere alloreaktive T-celler. Reduceret eksponering for CNI og samtidig stigning af T-Regs vil så udmønte sig i bedre nyreallotransplantatfunktion og histologi.