Étude chez les receveurs d'allogreffe de greffe rénale pour évaluer l'impact de deux régimes immunosuppresseurs

La thérapie immunosuppressive avec les inhibiteurs de la calcineurine (CNI), la cyclosporine (CsA) et le tacrolimus (Tac), a radicalement changé le domaine de la transplantation d'organes. Ironiquement, bien qu'ils soient largement et efficacement utilisés pour la transplantation rénale et d'autres greffes d'organes solides, la CsA et la Tac provoquent d'importants effets indésirables rénaux : dysfonctionnement rénal aigu et chronique, syndrome hémolytique et urémique, hypertension, troubles électrolytiques et acidose tubulaire. La néphrotoxicité chronique de la CNI a été impliquée comme cause principale de dysfonctionnement rénal post-transplantation et se caractérise par une atrophie tubulaire irréversible et progressive, une fibrose interstitielle et une hyalinose focale des petites artères et artérioles rénales. De plus, cette classe de médicaments est également associée, en bloquant la production d'interleukine-2 (IL2), à un impact négatif sur la génération de cellules T régulatrices (T-Regs) (une sous-population importante de cellules T auxiliaires qui a été associée à une immunomodulation positive et à la hyporéactivité spécifique).

Chez les greffés rénaux, l'évitement complet des inhibiteurs de la calcineurine à partir du moment de la chirurgie de transplantation rénale a été associé à une incidence accrue de rejet cellulaire aigu, et l'association d'inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) avec une dose complète d'ICN s'est avérée être synergique néphrotoxique et il a été associé à de mauvais résultats de greffe. La conversion de CNI en inhibiteurs de mTOR, à différents moments après la greffe, a été testée avec des résultats prometteurs, par différents chercheurs et par le groupe de chercheurs. Les chercheurs ont montré que dans une immunosuppression sans prednisone, la conversion du tacrolimus en inhibiteurs de mTor à différents moments après la greffe est sûre, elle n'est pas associée à un risque accru de rejet aigu et, plus important encore, elle est associée à une augmentation persistante de lymphocytes T régulateurs (Données présentées à l'American Transplant Congress (ATC) 09 et 2010) Récemment, l'étude A2309 a permis à l'Everolimus d'être approuvé par la FDA. L'A2309 était une étude conçue pour combiner une dose réduite de cyclosporine + évérolimus. Fait intéressant, l'exposition réduite à la cyclosporine n'était pas associée à une augmentation du taux d'albumine-créatinine (ACR) et la fonction de l'allogreffe rénale était bien maintenue par rapport au groupe témoin. L'A2309 ouvre alors une question importante concernant le(s) mécanisme(s) pouvant expliquer l'efficacité d'un CNI à faible dose avec un inhibiteur de mTOR dans la prévention du rejet aigu d'allogreffe.

La présente proposition vise à comprendre les mécanismes des effets synergiques des inhibiteurs CNI et mTOR à faible dose (évérolimus) dans le contrôle des cellules T et B allo-réactives tout en développant les T-Regs.

L'hypothèse des enquêteurs basée sur des données publiées et de leur laboratoire (voir les données préliminaires-documents à l'appui), est que les inhibiteurs de mTOR permettent l'expansion des T-Regs et qu'une faible exposition aux CNI est suffisante pour contrôler les cellules T allo-réactives. La diminution de l'exposition aux CNI et l'augmentation concomitante des T-Regs se traduiront alors par une meilleure fonction et histologie de l'allogreffe rénale.