Estudo em Receptores de Transplante Renal Aloenxerto para Avaliar o Impacto de Dois Regimes Imunossupressores

A terapia imunossupressora com os inibidores de calcineurina (CNI) Ciclosporina (CsA) e Tacrolimus (Tac), mudaram radicalmente o campo do transplante de órgãos. Ironicamente, embora extensivamente e efetivamente usados ​​para transplante de rim e outros transplantes de órgãos sólidos, CsA e Tac causam importantes efeitos colaterais renais adversos: disfunção renal aguda e crônica, síndrome hemolítico-urêmica, hipertensão, distúrbios eletrolíticos e acidose tubular. A nefrotoxicidade crônica de CNI tem sido apontada como a principal causa de disfunção renal pós-transplante e é caracterizada por uma atrofia tubular irreversível e progressiva, fibrose intersticial e hialinose focal de pequenas artérias e arteríolas renais. Além disso, esta classe de medicamentos está associada também, ao bloquear a produção de Interleucina-2 (IL2), com impacto negativo na geração de células T reguladoras (T-Regs) (uma importante subpopulação de células T helper que tem sido associada a imunomodulação positiva e hiporesponsividade específica).

Em receptores de transplante renal, a abstinência total de inibidores de calcineurina desde o momento da cirurgia de transplante renal foi associada ao aumento da incidência de rejeição celular aguda, e a combinação de inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) com dose completa de CNI demonstrou ser sinergicamente nefrotóxico e tem sido associado a resultados ruins do enxerto. A conversão de CNI para inibidores de mTOR, em diferentes momentos pós-transplante, foi testada com resultados promissores, por diferentes investigadores e pelo grupo de investigadores. Os investigadores demonstraram que em uma imunossupressão livre de Prednisona, a conversão de Tacrolimus para inibidores de mTor em diferentes momentos pós-transplante é segura, não está associada a um risco aumentado de rejeição aguda e, mais importante, está associada a um aumento persistente de células T reguladoras (Dados apresentados no Congresso Americano de Transplantes (ATC) 09 e 2010) Recentemente, o estudo A2309 permitiu que o Everolimus fosse aprovado pela FDA. O A2309 foi um estudo desenhado para combinar dose reduzida de Ciclosporina+Everolimus. Curiosamente, a exposição reduzida à ciclosporina não foi associada a um aumento na taxa de relação albumina-creatinina (ACR) e a função do aloenxerto renal foi bem mantida em comparação com o grupo controle. O A2309 abre então uma questão importante sobre o(s) mecanismo(s) que pode(m) explicar a eficácia de uma dose baixa de CNI com um inibidor de mTOR na prevenção da rejeição aguda do aloenxerto.

A presente proposta é projetada para entender os mecanismos do(s) efeito(s) sinérgico(s) de baixa dose de inibidores de CNI e mTOR (Everolimus) no controle de células T e B alo-reativas enquanto expande T-Regs.

A hipótese dos investigadores com base em dados publicados e de seu laboratório (ver documentos preliminares de suporte de dados), é que os inibidores de mTOR permitem a expansão de T-Regs e a baixa exposição de CNI é suficiente para controlar células T alo-reativas. A diminuição da exposição ao CNI e o aumento concomitante de T-Regs se traduzirão em melhor função e histologia do aloenxerto renal.